令和５年４月６日判決言渡
令和４年（行ケ）第１００１０号審決取消請求事件
口頭弁論終結日令和５年２月２８日
判決
当事者の表示別紙当事者目録記載のとおり
主文
１ 原告の請求を棄却する。
２ 訴訟費用は原告の負担とする。
３ 原告のために、この判決に対する上告及び上告受理申立てのための
付加期間を３０日と定める。
事実及び理由
第１ 請求
特許庁が無効２０２０－８０００２４号事件について令和３年９月２７日にした審決のうち、特許第６４６６５３８号の請求項１～８及び１２に係る部分を取り消す。
第２ 事案の概要
本件は、特許無効審判請求に対する不成立等審決のうち不成立部分の取消訴訟である。争点は、優先権に関する認定判断の誤り並びに実施可能要件違反、サポート要件違反、明確性要件違反及び進歩性についての各認定判断の誤りの有無である。
１ 特許庁における手続の経緯
(1) 被告は、平成２９年９月１５日、発明の名称を「治療薬のＣＮＳ送達」とする特許出願（特願２０１７－１７７７８４号。以下「本件出願」といい、本件出願がされた上記の日を「本件出願日」という。本件出願は、平成２３年６月２５日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１１年４月１５日、２０１０年９月２９日、２０１１年１月２４日、２０１１年２月１１日、２０１０年７月１日、２０１１年６月９日、２０１０年６月２５日いずれもアメリカ合衆国）を国際出願日とする特許出願（特願２０１３－５１６８４４号）の一部を新たな特許分割出願として平成２７年１２月３日にされた特許出願（特願２０１５－２３６５３９号）の一部を新たな特許分割出願としたものである。）をし、平成３１年１月１８日、その設定登録を受けた（特許第６４６６５３８号。請求項の数１３。以下「本件特許」といい、本件特許に係る明細書及び図面を「本件明細書」という。甲１）。
(2) 原告は、令和２年３月６日、本件特許の無効審判の請求（以下「本件審判請求」という。）をし（無効２０２０－８０００２４号事件）、被告は、令和２年１０月６日付けで本件特許の請求項１～１３についての訂正請求（特許請求の範囲のみを訂正対象とし、請求項１、８及び１２については記載の一部を改め、請求項９～１１及び１３については削除するもの。）をした（甲５３）。
特許庁は、令和３年９月２７日、本件審判請求について、上記訂正請求に係る訂正（以下「本件訂正」という。）を認めた上で、「特許第６４６６５３８号の請求項１～８及び１２についての審判請求は成り立たない。特許第６４６６５３８号の請求項９～１１及び１３についての審判請求を却下する。」との審決（以下、同審決のうち請求項１～８及び１２についての審判請求は成り立たないとする部分を「本件審決」という。）をし、本件審決の謄本は、同年１０月７日に原告に送達された。
２ 本件特許に係る発明の要旨
本件特許の本件訂正後の特許請求の範囲の記載は、次のとおりである（甲５３。以下、本件特許について「請求項」という場合、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項をいい、また、本件訂正後の各請求項に係る発明を請求項の番号に応じてそれぞれ「本件発明１」などといい、本件発明１～８及び１２を併せて「本件発明」という。）。
【請求項１】
リソソーム酵素に関する補充酵素である酵素を含む薬学的組成物であって、該組成物は、該リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているかまたは、これに罹患しやすい対象に脳室内投与されることを特徴とし、ここで、該組成物は、５ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度の該補充酵素と、５０ｍＭまでのリン酸塩を含み、かつ該組成物が、５．５～７．０のｐＨを有することをさらに特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
前記補充酵素が、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記補充酵素が、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
界面活性剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。【請求項５】
前記界面活性剤がポリソルベートまたはポロキサマーを含むことをさらに特徴とする、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリソルベートまたはポロキサマーが、０．００５％～０．２％の濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記組成物が、５ｍＬ未満または３ｍＬ未満の単回用量体積で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記補充酵素が、大脳の表面から少なくとも１０ｍｍよりも下の深部脳組織に送達されるか、または、前記補充酵素が、該深部脳組織のリソソームに特異的に送達される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記補充酵素の特徴が、（ｉ）マンノース－６－ホスフェート（Ｍ６Ｐ）残基を含有する；および（ｉｉ）リソソームターゲッティング部分を含む融合タンパク質である、からなる群から選択される、
組成物。
３ 本件審決の理由の要旨（本件訴訟で原告が主張する取消事由に関する部分に限る。）
(1) 無効理由１（明確性）について
原告は、請求項１にリン酸塩の濃度の下限値が記載されていないことを問題とするが、請求項１の記載から、本件発明１の医薬組成物にリン酸が含まれ、その濃度が５０ｍＭまでであることが明確であり、濃度の下限がないことによって発明が不明確になるものでもない。原告が発明の詳細な説明の記載から適切なリン酸塩の濃度があるはずであると主張している点は、むしろサポート要件に関わる内容であり、明確性とは別の問題である。
(2) 無効理由２（実施可能要件）について
ア 本件発明１について
(ｱ) 本件明細書の記載内容
ａ 溶媒の検討に関する記載
本件明細書において、実施例１には、髄腔内投与のためのＧＡＬＣ処方物の物理化学的特性化のために、種々のリン酸塩モル濃度とｐＨのＰＢＳ送達ビヒクルを、生体カニクイザルで試験し、【図３】に示すように、５．５～７．０のｐＨ範囲での５ｍＭリン酸塩は副作用を示さなかった一方、ｐＨ７．０～７．５の２０ｍＭリン酸塩及びｐＨ７．５～８．０の１０～２０ｍＭリン酸塩は副作用を示したことが記載されている（【０１９７】、【図３】）。また、【０１９７】には、３ｍＭクエン酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩緩衝液（５０ｍＭＮａＣｌ含有）中のｈＧａｌＣ（１ｍｇ／ｍｌ）の熱安定性を、ｐＨ５．０～８．０の範囲内のｐＨの一関数として調べた結果、【図４】及び【図５】に示すように、最高特異的活性は、ｐＨ６．０～６．５で保持されたことが記載されている。【０１９８】には、さらに、ｈＧａｌＣの熱安定性を、塩濃度の一関数としても評価した結果、【図６】に示すように、ｐＨ６．５で、５ｍＭリン酸塩＋５０ｍＭＮａＣｌから５０ｍＭリン酸塩＋１５０ｍＭＮａＣｌまでの範囲の種々の塩濃度において、５℃で３週間後、ｈＧａｌＣは最高特異的活性を保持することが記載されている。そして、【０２０７】には、ｈＧａｌＣの溶解度実験で、～３０ｍｇ／ｍＬでの溶解度は、処方物５ｍＭＮａリン酸塩＋１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ６．０で達成され、２～８℃で５０日後、沈澱は観察されなかったことが記載されている。
ｂ 脳室内投与の実施例
本件明細書には、リソソーム酵素を含む製剤の脳室内投与（ＩＣＶ投与）が行われた以下の実施例が記載されている。
(a) 実施例３には、補充酵素であるＧａｌＣを３０ｍｇ／ｍｌ含む製剤（【０２０７】）を用いて、リソソーム蓄積症グロボイド細胞白質ジストロフィー症（ＧＬＤ）の一般に使用されるモデル動物であるｔｗｉｔｃｈｅｒマウスへＩＣＶ投与したことが記載されている（【０２８２】、【０２８３】、【０２８６】、【０２９０】及び【０２９１】）。
その結果について、【０２９１】には、【図３２】に示すように、ＧａｌＣのＩＣＶ投与により生存期間が用量依存性に延長したこと、【図３３】に示すように、脳サイコシンがＧａｌＣ４０μｇのＩＣＶ投与で３９％減少し、ＧａｌＣ１２０μｇのＩＣＶ投与で６３％減少したこと、また、【図３４】に示すように、ＧａｌＣ４０μｇのＩＣＶ投与で、注射部位の遠位の部位での脳組織学知見の改善が観察されたことが記載されている。これらの実施例３の試験について、【０２８２】には、ｒｍＧＡＬＣの単回ＩＣＶ投与後の結果は、ＣＮＳ単独レジメンがＧＬＤの処置のための実行可能な臨床的選択肢であると記載されている。
また、【０２９６】には、直接ＣＮＳ注射のみで処置したｔｗｉｔｃｈｅｒマウスは、１２日（１２０μｇＩＣＶ）及び６日（４０μｇＩＣＶ）の平均生存の用量応答性改善を示したこと並びにネズミ脳における１２０μｇの用量は、患者における３００ｍｇ／脳１ｋｇの用量と解釈できることが記載されている。
加えて、【０２８９】には、ｔｗｉｔｃｈｅｒマウスにＧＡＬＣを多回数腹腔内投与すると、寿命を改善し、ビヒクル処置動物と比較して、サイコシン蓄積を約１５％低減したことが記載されている。
(b) 実施例５には、実施例３と同一製剤を用いて、イヌにＩＣＶ投与した実施例が記載され、【図４９】に示すように、ＩＣＶ投与したタンパク質が側脳室周囲領域に見出され、【図５１】に示されるように、陽性Ｉｂａ染色を有するミクログリア細胞の限定的低減が、ＩＣＶ注射脳室周囲領域とＩＴ注射皮質でみられ、【図５２】に示されるように、グロボイド細胞が、ＩＣＶ処置後に低減されたことが記載されている（【０３０４】）。
(c) 実施例９には、１５４ｍＭＮａＣｌ、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ６．０中に１２４Ｉ標識したＩ２Ｓを含有する製剤を用いて、非ヒト霊長類にＩＣＶ投与したことが記載されている（【０３６５】、【０３６６】表２６）。その結果、１２４Ｉ標識化Ｉ２Ｓを３ｍｇＩＣＶ投与して５時間後の全身分布を示す画像である【図１０６Ａ】は、Ｉ２Ｓ製剤のＩＣＶ投与はＰＥＴスキャンによって脳及び脊髄組織において該酵素が強く分布することを示していると記載されている（【０３６５】及び表２６）。
(d) 実施例１０には、２０ｍＭリン酸ナトリウム、１３７ｍＭＮａＣｌ、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ６．０中に３０ｍｇ／ｍｌＩ２Ｓを含有する製剤について、ビーグル犬へＩＴ投与とＩＣＶ投与の各群の試験が行われたことが記載されている（【０３７２】）。実施例１０の試験の結果について、ＩＨＣによりＩ２ＳがＩＴ及びＩＣＶの両群の灰白質全体にわたり広範囲に分布しており、【図９１】（ａ及びｃ）に示されるように、大脳皮質では、ＩＴ及びＩＣＶの両群において、表面の分子層から深部の内層までの６つの全ニューロン層でニューロンがＩ２Ｓ陽性であり、【図９１】（ｃ、ｄ）に示されるように、小脳皮質では、プルキンエ細胞を含むニューロンでＩ２Ｓが検出されたこと、【図９１】（ｅ及びｆ）に示されるように、海馬の多数のニューロンがＩ２Ｓ陽性であったこと並びに視床及び【図９１】（ｇ及びｈ）に示されるように、尾状核でもＩ２Ｓ陽性ニューロンがみられたことが記載されている（【０３７３】）。
(e) 実施例１３には、ｐＨ６．０の１５４ｍＭＮａＣｌ、０．００５％ポリソルベート２０を含む溶媒中に３１ｍｇ／ｍｌｒＡＳＡを含有する製剤をカニクイザルへ投与した実験を行ったことが記載されている（【０３８７】、【０３８８】）。実施例１３の結果、ＩＴ及びＩＣＶ投与両投与経路のカニクイザル脳パンチ試料を用いて検出されたｒｈＡＳＡの濃度が示され、ｒｈＡＳＡを髄腔内（ＩＴ）又は脳室内（ＩＣＶ）に投与した成体及び幼若体カニクイザルの深部白質（【図１４０Ａ】）及び深部灰白質（【図１４０Ｂ】）脳組織で検出されたｒｈＡＳＡの濃度は同等であったことが記載されている（【０３９１】）。
さらに、摘出組織試料中に蓄積したｒｈＡＳＡの濃度を決定し、この濃度を、正常ｒｈＡＳＡ濃度の１０％に相当するタンパク質１ｍｇ当たり２．５ｎｇのｒｈＡＳＡの治療標的濃度と比較したところ、【図１４１Ａ】に示されるように、解析した各組織試料パンチにおいて、１８．６ｍｇ用量のｒｈＡＳＡをＩＴ投与することにより、２．５ｎｇ／タンパク質ｍｇの標的治療濃度を上回るｒｈＡＳＡ濃度を生じ、１．８ｍｇ用量のｒｈＡＳＡを幼若カニクイザルにＩＴ投与した場合、【図１４１Ｂ】に示されるように、解析した各組織試料パンチは、２．５ｎｇ／タンパク質ｍｇの治療濃度内又は治療濃度を上回るｒｈＡＳＡの濃度を示し、ｒｈＡＳＡ濃度の中央値は、試験した全組織パンチ試料で治療標的を上回っていたことが記載されている（【０３９２】）。
（長文のため、ここでは本文の冒頭のみを掲載しています。全文はこのページの表示後に読み込まれます。原本は原本PDFをご覧ください。）
出典：裁判所ウェブサイト「裁判例検索」（https://www.courts.go.jp/hanrei/92007/detail7/index.html）。本文は同サイト掲載の判決書PDFからTaiLexi AIがテキスト化・整形したもの（正確な文言は原本PDFを参照）。判示事項・裁判要旨・参照法条は裁判所の公表どおり。