審判番号 無効2023-800002
請求人 沢井製薬 株式会社（代理人 弁理士1名、弁護士2名、復代理人弁護士1名）
被請求人 科研製薬 株式会社（代理人 弁護士3名、弁理士1名）
上記当事者間の特許第４４１４６２３号発明「病原微生物および抗微生物剤の検出法、抗微生物剤の薬効評価法ならびに抗微生物剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
結 論
特許第４４１４６２３号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。
本件審判の請求は、成り立たない。
審判費用は、請求人の負担とする。
理 由
第１ 請求の趣旨
特許第４４１４６２３号の請求項１に係る発明についての特許を無効とする、審判費用は、被請求人の負担とする、との審決を求める。
第２ 手続の経緯
特許第４４１４６２３号（以下「本件特許」という。）の請求項１に係る発明についての特許出願（特願２００１－５１２９０９号）は、２０００年（平成１２年）７月１１日（優先権主張 平成１１年７月２８日 日本国）を国際出願日とする特許出願であって、平成２１年１１月２７日に特許権の設定登録がされたものである。
これに対して、令和５年１月１１日に特許無効審判請求がされた。以後の主な手続の経緯は次のとおりである。
令和５年１月１１日 審判請求書の差出
同年４月６日 訂正請求書・答弁書の提出
同年６月１６日付け 審理事項通知書
同年７月１１日 口頭審理陳述要領書（請求人）の提出
同年７月１１日 口頭審理陳述要領書（被請求人）の提出
同年８月１日 上申書（被請求人）の提出
同年８月１日 口頭審理
同年８月４日 上申書（被請求人）の提出
同年８月８日 上申書（請求人）の差出
同年８月２２日 上申書（請求人）の提出
同年８月２９日 上申書（被請求人）の提出
同年９月１２日 上申書（請求人）の提出
第３ 訂正請求について
１ 訂正の内容
令和５年４月６日にされた訂正請求の趣旨は、「特許第４４１４６２３号の特許請求の範囲を、本件請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを求める。」というものであり、当該訂正請求による訂正を、以下「本件訂正」という。
２ 本件訂正の内容
・訂正事項（以下において、下線は訂正箇所を示す。）
特許請求の範囲の請求項１に構成要件を付加することで、「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩を有効成分として含有する外用爪真菌症治療剤であって、爪真菌症が爪白癬である、前記治療剤。」とする。
３ 訂正の適否
（１）訂正事項について
上記訂正事項は、訂正前の請求項１、願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）【００１５】、【００７９】～【００８１】、【００８４】、及び【００８５】の記載に基づいて、訂正前の請求項１に記載された「爪真菌症」を、「爪白癬」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、新規事項を追加するものではなく、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
なお、全ての請求項に対して特許無効審判が請求されているので、上記訂正事項に関し、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定される要件（独立特許要件）は適用されない。
（２）本件訂正のまとめ
以上のとおりであるから、本件訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合する。
よって、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。
第４ 訂正発明
上記のとおり、本件訂正は認められるから、本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項１に係る発明は、令和５年４月６日提出の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものと認める（以下「訂正発明」という。）。
「【請求項１】
（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩を有効成分として含有する外用爪真菌症治療剤であって、爪真菌症が爪白癬である、前記治療剤。」
なお、以下において、「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール」を「KP-103」とも記載する。
第５ 当事者の主張及び証拠方法
１ 請求人の主張及び証拠方法
請求人は、証拠方法として甲第１号証の１～甲第４１号証（枝番号を含む。以下、枝番号のある証拠について、例えば、「甲第１号証の１」は「甲１－１」といい、枝番号のない証拠について、例えば、「甲第２号証」は「甲２」という。）を提出するとともに、以下の無効理由１及び２を主張する。
［無効理由１］（甲１－１を主引用例とする進歩性欠如）
請求項１に係る発明は、甲１－１に記載された発明に周知技術等を適用することによって、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９第２項の規定により特許を受けることができない。
したがって、請求項１に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。
［無効理由２］（甲１－２を主引用例とする進歩性欠如）
請求項１に係る発明は、甲１－２に記載された発明に周知技術等を適用することによって、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９第２項の規定により特許を受けることができない。
したがって、請求項１に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。
［証拠方法］
・甲１－１：Abstracts of the 36^(th) ICAAC，1996，p.113，F78～F80
・甲１－２：特許第２７６８８３０号公報
・甲２：特願平１１－２１４３６９号（本件特許の優先基礎出願）の出願書類
・甲３：処方の実際，株式会社 薬業時報社，1994年9月30日，p.166～172
・甲４：特開平１０－２２６６３９号公報
・甲５：特表平９－５０４５１０号公報
・甲６：Clinical and Experimental Dermatology，1985，Vol.10， p.111～115
・甲７：真菌誌，1999年7月30日，Vol.40，No.3，p.151～155
・甲８：Chem.Pharm.Bull.，1999年10月，Vol.47，No.10，p.1417～1425
・甲９：生化学辞典（第３版），株式会社 東京化学同人，1998年10月8日第3版第1刷，p.277～p.278「角化」，p.472「ケラチン」，p.1134「表皮」
・甲１０：図説・人体の構造，株式会社 ほるぷ出版，1989年2月25日第4刷，p.80～81
・甲１１：臨床皮膚科全書 第１巻，金原出版株式会社，1968年11月30日，p.28～29，p.38～41,p.76～77
・甲１２：特願２００１－５１２９０９号の審査過程における平成21年10月7日提出の意見書
・甲１３：米国特許第７２１４５０６号明細書
・甲１４－１：Paper 80，FINAL WRITTEN DECISION（Case IPR2017-00190，Patent 7,214,506 B2）
・甲１４－２：Paper 82，ERRATA（Case IPR2017-00190，Patent 7,214,506 B2）
＜以上、審判請求書に添付＞
・甲１５：甲１－１の訳文
・甲１６－１：甲６の訳文
・甲１６－２：甲８の訳文
・甲１７：Abstracts of the 36^(th) ICAAC，1996，Abstract No.F793
・甲１８：広辞苑 第四版，株式会社 岩波書店，1995年11月10日第四版第五刷，p.1486「そう-こう【爪甲】」，p.1732「つめ【爪】」
・甲１９：新化粧品学，株式会社 南山堂，1993年1月12日第1版，p.13～17，p.47～70
・甲２０：TEXT 皮膚科学，株式会社 南山堂，1998年3月20日1版1刷，p.1～14，p.43～51，p.243～247，p.312～321，p.390～399
・甲２１：日皮会誌，1995，Vol.105，No.2，p.113～122
・甲２２：特開平４－２４４０２６号公報
・甲２３：International Journal of Cosmetic Science，1983，Vol.5，p.231～246
・甲２４：真菌誌，1993，Vol.34，No.2，p.207～212
・甲２５：月刊 基礎と臨床，1996，Vol.30，No.1，p.123～130
・甲２６：西日本皮膚科，1990，Vol.52，No.3，p.545～549
・甲２７：Abstracts of the 36^(th) ICAAC，1996，Abstract No.F792
・甲２８：特表２００３－５２５６４１号公報
・甲２９：Clinical Microbiology Reviews，1999年1月，Vol.12，No.1，p.40～79
・甲３０：西日本皮膚科，1994，Vol.56，No.5，p.1072～1078
・甲３１－１：特開平６－２１１６５１号公報（特願平５－２０６９２号）
・甲３１－２：特願平５－２０６９２号の審査過程における平成16年3月22日付け拒絶査定
・甲３２：特表平１０－５１０８３７号公報
・甲３３：真菌誌，2000，Vol.41，No.3，p.187～196
・甲３４：PLOS ONE，2016，Vol.11，No.7，e0159661
・甲３５：ファルマシア，1999年6月1日，Vol.35，No.6，p.569～573
・甲３６：乙１の訳文
・甲３７：乙６の訳文
・甲３８：乙７の訳文
・甲３９：乙１１の訳文
・甲４０：乙２２の訳文
＜以上、口頭審理陳述要領書に添付＞
・甲７－２：WEBページ「日本医真菌学会雑誌」の出力物
・甲２８－２：国際公開第９９／４０９５５号
＜以上、令和５年８月８日差出の上申書に添付＞
・甲４１：医薬品インタビューフォーム「ルコナック^((R)) 爪外用液５%」，2022年10月改訂（第８版）
（なお、上記における「(R)」は、○の中にRである。以下、同様。）
＜以上、令和５年９月１２日提出の上申書に添付＞
２ 被請求人の主張及び証拠方法
被請求人は、「特許第４４１４６２３号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める、本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする、」との審決を求め、証拠方法として乙第１号証～乙第５２号証（枝番号を含む。以下、枝番号のある証拠について、例えば、「乙第３号証の１」は「乙３－１」といい、枝番号のない証拠について、例えば、「乙第１号証」は「乙１」という。）を提出するとともに、請求人が指摘する無効理由はいずれも存在しない旨を主張する。
［証拠方法］
・乙１：J. Pharm. Pharmacol.，1999年3月，Vol.51，No.3，p.271～278
・乙２：Minor Textbook 皮膚科学，株式会社 金芳堂，1996年4月1日改訂第6版第1刷，p.1～8，p.20～21，p.622～627
・乙３－１：日本義肢装具学会誌，1999年7月1日，Vol.15，No.3，p.225～231
・乙３－２：乙３－１の書誌事項
・乙４：分子細胞生物学辞典，株式会社 東京化学同人，1997年3月10日第1版第1刷，p.170「角質化上皮」，p.712「分化」
・乙５：Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine Fifth Edition Vol.1，McGraw-Hill，1999，p.239～244
・乙６：Journal of Cosmetic Science，1999年11月/12月，Vol.50，No.6，p.363～385
・乙７：Clinical Microbiology Reviews，1998，Vol.11，No.3，p.415～429
・乙８：Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine Fifth Edition Vol.2，McGraw-Hill，1999，p.2737～2741，p.2847～2852
・乙９：医真菌学，金原出版株式会社，1993年6月10日，p.58～62
・乙１０：日本皮膚科学会誌，2019，Vol.129，No.13，p.2639～2673
・乙１１：Current Therapy，2000年4月，Vol.18，No.2，p.339～348
・乙１２：Clinical Microbiology Reviews，1995，Vol.8，No.2，p.240～259
・乙１３：Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine Fifth Edition Vol.2，McGraw-Hill，1999年，p.2337～2338
・乙１４：「ラミシール^((R)) 外用液1%」添付文書，2021年10月改訂，p.1～2
・乙１５：Perspective in Percutaneous Penetration，2000，Vol.7A，p.69
・乙１６：JAOA，1997，Vol.97，No.6，p.339～346
・乙１７：Journal of the American Academy of Dermatology，1999年6月，Vol.40，No.6，Part 2，p.S21～S26
・乙１８：薬局2008年3月増刊号，2008，Vol.59，No.4，p.1829～1832（p.1325～1328）
・乙１９：薬局2014年3月増刊号，2014，Vol.65，No.4，p.1528～1533（p.1008～1013）
・乙２０：J. Pharm. Pharmacol.，1983，Vol.35，p.28～33
・乙２１：Journal of the American Academy of Dermatology，1993，Vol.29，No.1，p.S37～S41
・乙２２：THE LANCET，1998，Vol.351，p.541～542
・乙２３：CLINICAL & AESTHETIC DERMATOLOGY，2014，Vol.7，No.7，p.10～18
・乙２４：Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2013，Vol.27，No.3，p.287～294
・乙２５：Practical Dermatology，2013，p.37～39
・乙２６：「爪白癬治療剤「塩酸アモロルフィンのネイルラッカー製剤」における共同開発に関する基本契約の解消について」と題する株式会社キョーリンによるプレスリリース，2006年9月
・乙２７：「クレナフィン^((R)) 爪外用液10%」添付文書，2022年7月改訂
・乙２８：化粧品事典，丸善株式会社，2005年4月25日第3刷，p.116～117
・乙２９：ＣＡＦＣの決定，CASE：18-2232，Document：87，Filed：2020年3月13日，p.1～17
＜以上、答弁書に添付＞
・乙６の追加訳文
・乙７の追加訳文
・乙９－２：医真菌学，金原出版株式会社，1993年6月10日，p.49～57，p.62～73
＜以上、口頭審理陳述要領書に添付＞
・乙３０：甲２９の訳文
＜以上、令和５年８月１日受付の上申書に添付＞
・乙３１：口頭審理期日（2023年8月1日）の説明資料
＜以上、令和５年８月４日提出の上申書に添付＞
・乙１６の追加訳文
・乙３２：Clinical Infectious Disease，1996，Vol.23，p.305～313
・乙３３：Journal of the American Academy of Dermatology，1998，Vol.38，No.5，Part 3，p.S42～S47
・乙３４：PLOS ONE，2016，DOI:10.1371/journal.pone.0159661
・乙３５：医薬品インタビューフォーム「ルコナック^((R)) 爪外用液５%」，2022年10月改訂（第８版），p.1～5，p.11～14
・乙３６：日本医真菌学会雑誌，2017，Vol.58，No.4，p.J113～J119
・乙３７：医薬品インタビューフォーム「爪白癬治療剤 クレナフィン^((R))爪外用液１０%」，2018年9月改訂（第６版），1枚目（「剤形」や「製剤の規制区分」などが記載されたページ），2～3枚目（「IF利用の手引きの概要」が記載されたページ），4～5枚目（「目次」が記載されたページ），p.23～24
・乙３８：Medical Mycology，2021，Vol.59，p.289～295
・乙３９：国際公開第９６／１９１８６号
・乙４０：Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1990，Vol.34，No.11，p.2254～2255
・乙４１：Mycopathologia，2017，Vol.182，p.673～679
・乙４２：Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology，2019，Vol.12，No.10，p.29～34
・乙４３：Federal Register，2019，Vol.84，No.112，p.27135～27136
・乙４４：販売名「LOTRIMIN^((R)) AF」とするローション剤のパッケージ，1997年頃
・乙４５：「SPECTAZOLE（econazole nitrate１%）Cream 」添付文書，2014年2月改訂
・乙４６：Federal Register，2017，Vol.82，No.190，p.46070～46071
・乙４７：「MONISTAT-DERM（miconazole nitrate２%）Cream 」添付文書，2001年2月改訂
・乙４８：〔氏名省略〕（被請求人代理人），「MONISTAT-DERM（ミコナゾール硝酸塩２%）クリーム」の前身となる薬についての陳述書，2022年8月29日
・乙４９：「OXISTAT^((R)) (oxiconazole nitratecream）Cream、１％ OXISTAT ^((R)) (oxiconazole nitratelotion）Lotion、１％」添付文書，2004年1月23日
・乙５０：〔氏名省略〕（被請求人代理人），「OXISTAT^((R)) (オキシコナゾール硝酸塩クリーム）クリーム、１％」及び「OXISTAT ^((R)) (オキシコナゾール硝酸塩ローション）ローション、１％」の前身となる薬についての陳述書，2022年8月29日
・乙５１：FDAのBristol-Myers Squibb Companyに対するApproval Letter，1997年2月11日
・乙５２：British Journal of Dermatology，2003，Vol.148，p.402～410
＜以上、令和５年８月２９日提出の上申書に添付＞
第６ 主な証拠の記載事項
以下に、主な証拠の記載事項を示す。
なお、証拠の本文中における、参照文献があることを示す数字、及び改行は、適宜省略した。また、外国語の文献は訳文を示した。下線には、当審によるものがある。
１ 甲１－１（訳文として甲１５）
「
〔図省略〕
」（１１３頁右欄、F78）
「
〔図省略〕
」（１１３頁右欄、F79）
（当審注：一般に、「spp.」は「複数菌種」を意味する。）
「
〔図省略〕
」（１１３頁右欄、F80）
２ 甲１－２
「【請求項１】（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその酸付加塩。
【請求項２】請求の範囲第１項記載の化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有する抗真菌剤。」（【特許請求の範囲】）
「 つぎに、本発明化合物の抗真菌活性について述べる。なお、以下の試験に使用する被験化合物番号は後に記載する実施例番号を引用した。
1.最小発育阻止濃度（MIC）の測定
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans ATCC－10259）については合成アミノ酸培地（SAAMF培地）を用いた液体培地希釈法により被験化合物のMICを測定した。…（略）…。カンジダ・アルビカンス以外の菌についてはサブロー寒天培地を用いた寒天平板希釈法によりMICを測定した。…（略）…。アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus NI－5561）とクリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus neoformans NI－7496）は30℃で48時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes KD－01）は30℃で７日間培養後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもってMICとした。それらの結果を表１に示す。比較対照化合物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用いた。
供試菌名略号は下記の通りである。
菌 名 略号
Candida albicans ATCC 10259 C.a.
Cryptococcus neoformans NI－7496 Cr.n.
Aspergillus fumigatus NI－5561 A.F.
Trichophyton mentagrophytes KD－01 T.m.
表１に本発明の実施例の化合物の各種真菌に対しての抗真菌力（最小発育阻止濃度MIC）を示す。
〔図省略〕
（当審注：クロトリマゾールとフルコナゾールの化学構造式の記載は省略した。）
以上の結果から、本発明の化合物が、従来の抗真菌剤に比べてきわめて高い活性を有することがわかる。
また、クロトリマゾールおよびフルコナゾールとの比較から、本発明化合物のごとき、メチレン基を有するアミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活性を示すことがわかる。
2.感染治療実験
（１）モルモット白癬感染モデルに対する効果
Hartley系雄性モルモット（体重400－500g）の背部の〔氏名省略〕の毛を抜き軽くサンドペーパーで〔氏名省略〕を摩擦した。トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes KD－04）の小分生子浮遊液（10⁷cells/ml）の0.1mlを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦り込み感染させた。被験化合物はポリエチレングリコール400－エタノール（75:25）に１％溶液となるように溶解し、感染３日目から１日１回、10日間、0.2mlを塗布治療した。最終治療２日後に動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から10個の皮膚組織片を切り出し、サブロー寒天培地上で７日間培養した。抑制率は次式より算出した。
抑制率（％）
＝（１－菌陽性組織片数／全組織片数）×100
その結果を表２に示す。対照化合物としてクロトリマゾールを用いた。
〔図省略〕
」（３頁左欄下から３行～４頁左欄最終行）
「 本発明化合物は強い抗真菌活性を有しているうえ、毒性も低いものである。本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトを含む哺乳動物において、とくにカンジダ属、トリコフィトン属、ミクロスポラム属、エピデルモフィトン属、マラセジア属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、ヒストプラズマ属またはブラストミセス属の菌種による局所および全身性の真菌感染症の治療に用いることができる。本発明の化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌感染症に有用であるばかりでなく、農園芸用防カビ剤または工業用防カビ剤などとしても有用である。
本発明の化合物を有効成分とする抗真菌剤は化合物単独またはこれと液体または固体の製剤上の補助成分、たとえば賦形剤、結合剤、希釈剤と混合してなるもので、外用塗布、経口または非経口的に投与することができる。また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。
外用剤として投与するばあい、クリーム剤、液剤、軟膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、乳剤などの剤形が調製可能である。調製するにあたっては、油性基剤または乳剤性基剤などを用いて調製することができ、有効成分の好ましい含量は0.1～10重量％である。投与量は患部の広さおよび症状によって適宜調節すればよい。
経口投与のばあい、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル剤またはシロップとして使用され、さらには皮下、筋肉内または静脈内注射剤などの注射剤としても使用される。」（４頁右欄４２行～５頁左欄１７行）
「実施例１
（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール」（５頁左欄３４行～３７行）
「製剤例１ 液剤
200mlのマクロゴール400をエタノール750mlに溶かし、これに実施例１の化合物、（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール5gを加えて溶かした。さらにエタノールにて全量を1000mlとし、液剤として供した。
製剤例２ 軟膏剤
白色ワセリン400g、セタノール180g、パラオキシ安息香酸プロピル1gおよびセスキオレンイ酸ソルビタン50gを水浴上にて80℃に保ちながら溶かし、ついで実施例１の化合物、（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール5gを加えて溶かした。一方、パラオキシ安息香酸メチル1gに水を加え80℃に加温して溶かした液を前述の液に徐々に加え混合した。冷却後軟膏剤として供した。
製剤例３ クリーム剤
白色ワセリン15g、流動パラフィン200g、ステアリルアルコール50g、モノステアリン酸グリセリン40g、プロピレングリコール145gおよびパラオキシ安息香酸プロピル1gよりなる混合物を水浴上で80℃に保ちながら溶解し、ついで実施例１の化合物、（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール10gを加えて溶かし、さらに40gのステアリン酸ポリオキシ40および1gのパラオキシ安息香酸メチルに精製水498gを加え、80℃に加温して溶解した液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用いて冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリーム剤として供した。」（６頁右欄３５行～７頁右欄５行）
３ 甲３（当審注：甲３における枠囲みは請求人による。）
「
〔図省略〕
」（１６６頁１行～表１）
「
〔図省略〕
〔図省略〕
」（１６７頁４行～最終行、１６９頁１行～３行）
「
〔図省略〕
」（１７０頁１行～最終行）
４ 甲４
「【請求項１】 三級アミン部を有する被膜形成物質と、抗真菌剤と、水とを含有し、且つ組成物のｐＨが前記被膜形成物質が溶解又は部分溶解し得るｐＨ領域であることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。…（略）…
【請求項５】 請求項１～４の何れかに記載の組成物において、抗真菌剤が塩酸アモロルフィンであることを特徴とする被膜形成性抗真菌剤組成物。…（略）…
【請求項１４】 請求項１～１３の何れかに記載の被膜形成性抗真菌剤組成物からなる爪白癬治療剤。」
「【０００２】
【従来の技術】従来、皮膚科領域における真菌症の治療、特に爪白癬はクリームや軟膏のような外用剤による局所治療が困難であることが知られている。これは、爪の角質層内部に繁殖している白癬菌を局所的に外用剤を用いることにより処置しようとしても、元々爪は外部からの異物の侵入に対する障壁としての機能が大であり、〔氏名省略〕に比べてその角質層が非常に硬く、角質層中へ抗真菌剤が浸透しにくいことに起因している。
【０００３】こうした現状に対して、最近抗真菌剤による外用療法の改善が試みられている。すなわち、従来からのクリームや軟膏基剤に代わって、爪に対して付着性がよくコンプライアンスの高いネイルラッカー製剤やネイルエナメル製剤、マニキュア製剤等の被膜形成性組成物を得ようとする試みである。
…（略）…
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このような疎水性被膜形成物質を用いた組成物を爪に塗布した場合には、塗布面上に形成された被膜中の網状組織が抗真菌剤の被膜中での拡散を抑制し、被膜からの抗真菌剤の放出や角質層への浸透が十分でないという問題点があった。また、このような組成物を爪に重ね塗りした際には、前に塗布した被膜の蓄積が新たに塗布した被膜中の抗真菌剤の浸透を妨げ、継続的に使用してもそれに見合った効果を得ることができなかった。
【０００６】さらに、疎水性被膜形成物質の溶剤としてアセトンや酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤が用いられる場合には、これらが爪を脱水し、爪を硬化させて抗真菌剤の浸透を遅くすることが知られており、このような溶剤を含有しない組成物であることが望ましい。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は被膜からの抗真菌剤の放出性及び角質層への浸透性に優れ、白癬症特に爪白癬の治療に効果的な被膜形成性抗真菌剤組成物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、三級アミン部を有する被膜形成物質と、抗真菌剤と、水を含有し、且つ、組成物のｐＨをある領域に調整した組成物が、患部に塗布することによって、抗真菌剤の角質浸透性に非常に優れた被膜を形成することを見出し、本発明を完成した。
…（略）…
【００１０】また、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物において、抗真菌剤が塩酸アモロルフィンであることが好適である。
…（略）…
【００２３】これに対して、本発明者らは被膜形成物質として三級アミン部を有する被膜形成物質を用い、さらに組成物のｐＨを被膜形成物質が溶解又は部分溶解するｐＨ領域に調整すれば、予想に反して良好な被膜形成性が得られ、乾燥後はべたついたり、被接触物に付着することがなく、爪への密着性も良好であり、しかも、このようなｐＨ領域に調整しない場合に比して格段に抗真菌剤の角質浸透性が高い被膜形成性抗真菌剤組成物が得られることを見出したものである。
【００２４】このような効果を発現する作用機作は明らかではないが、次のように推察される。すなわち、本発明の組成物を爪上に塗布すると、まずアルコールや水等の溶媒が揮散するに伴い、爪上に被膜が形成される。本発明の組成物においては、ｐＨを被膜形成物質が溶解又は部分溶解する領域に調整してはあるものの、殆どの溶媒が揮散したこの状態では被膜形成物質が溶解するほどの水が存在していないので、一見通常の疎水性被膜のような被膜を形成する。しかし、該被膜中での被膜形成性物質は水に溶解又は部分溶解し得る状態、すなわち、自由度の高い状態にあり、このような被膜形成物質の存在状態により、被膜中の薬剤の拡散や被膜からの薬剤の放出が妨げられず、高い薬剤放出性が発揮されるものと考えられる。
【００２５】また、爪が被膜で覆われるいわゆるＯＤＴ法（密封包帯法）での適用であること、被膜自身が若干の水分を包含した状態で爪に接しているため、固い爪甲も十分な保湿作用を受けて膨潤し、抗真菌剤が被膜から爪に非常に移行しやすい状態とされること、被膜が爪に対して非常に密着性が高く、容易に剥がれることがないこと等も重要な要因となっていると推察される。」
「【００３７】角質浸透性試験
８週齢雄性ヘアレスマウスの背部摘出皮膚をフランツ型拡散セルに装着した。レセプター溶液として生理食塩液を用い、試料０．１５ｍｌを開放系で２４時間適用した。〔氏名省略〕を透過して、レセプター溶液中に移行した抗真菌剤量を調べるため、レセプター溶液を経時的にサンプリングし、レセプター溶液中の抗真菌剤濃度をＨＰＬＣ法により測定した。２４時間後のレセプター溶液中の抗真菌剤濃度により下記の基準に従って角質浸透性を評価した。
◎…抗真菌剤濃度が５μｇ／ｍｌ以上
○…抗真菌剤濃度が３μｇ／ｍｌ以上５μｇ／ｍｌ未満
△…抗真菌剤濃度が１μｇ／ｍｌ以上３μｇ／ｍｌ未満
×…抗真菌剤濃度が１μｇ／ｍｌ未満
…（略）…
【００４９】試験例２
次に、ブタの爪（蹄壁）を用いて、本発明の被膜形成性抗真菌剤組成物を塗布した際の塩酸アモロルフィンの爪浸透性について調べた。試験方法は次の通り。
【００５０】爪浸透性試験
１）ブタ蹄壁切片の作製
豚足から蹄壁を摘出し、円形（直径１．１ｃｍ）に打ち抜き、コールドトーム（ＣＭ－５０１、サクラ精機（株））で蹄真皮を削り、厚さ２．０ｍｍの蹄壁切片を作製した。
…（略）…
【００５６】試験例３
次に、健常なヒトの爪に対する浸透性を試験例２の方法に準じて調べた。なお、サンプル塗布は、前記試験例２のサンプル１７及サンプル１８それぞれ２μｌ（薬剤投与量１００μｇ／切片）を、ヒト爪切片の外層側直径２．５ｍｍの円内に塗布した。試験は密閉系にて行った。」
５ 甲５
「１．（ａ）有効量のチオコナゾール…を含む抗真菌性組成物であって、爪真菌症に罹患しているヒトの爪に適用した場合に溜めを形成し、そこからチオコナゾールが連続的に爪に浸透する組成物。」（【特許請求の範囲】）
「本発明は、真菌感染症に対する局所液剤に関するものである。より詳細には、本発明は爪の真菌感染症、すなわち爪真菌症に対する局所液剤に関するものである。」（４頁３行～５行）
「インビトロ微生物学的試験（当審注：データは示されていない。）により、局所チオコナゾール配合物が爪真閑症の治療に有効であることが今回見出された。本発明の配合物は、ヒドロ－アルコール性ビヒクルを親水性のゲル形成剤と共に含有する。この水性ビヒクルは有機系配合物と対比して約２倍量のチオコナゾールを爪に放出することが示された。
本発明の配合物は、爪を脱水する傾向のある有機系ビヒクルに優る他の利点をも備えている。ヒドロ－アルコール性ビヒクルを親水性のゲル形成剤と共に使用することは、より高い水和度の維持を助成する。この高い水和度の結果として遅滞期（ラグタイム）が短く、かつチオコナゾールがそこから連続的に爪に浸透する溜め効果を生じることが、流出（ｆｌｕｘ）試験により示された。理論により拘束されたくはないが、この溜め効果は製品の療法効能にプラスの影響をもつと考えられる。」（６頁７行～１７行）
６ 甲６（訳文として甲１６－１）
「チオコナゾール爪用液剤－爪真菌症に対する有効性のオープン試験」（標題）
「概要
経口抗真菌剤による爪真菌症治療の問題点に鑑みて、代替療法が必要とされている。チオコナゾール（28％）爪用液剤は、感染した爪に使用する新しい外用剤である。この研究では、27名の患者が最長12か月間、チオコナゾール（28％）による治療を受けた。6名（22％）の患者が完全な臨床的寛解を達成し、治療3か月後の追跡調査でも感染は見られなかった。それらの感染は、Trichophyton rubrum (4名)、 Hendersonula toruloidea (1名) 、 Acremonium (1名) が原因であった。後者を除いて、治療に反応した感染はすべて指の爪で起こったが、3名の患者は足の爪で活動性感染があり、治療に反応しなかった。さらに11名の患者では、著しい改善が見られた。しかしながら、その11名は臨床的にも真菌学的にも完全な回復には至らなかった。この結果は、外用療法によって爪真菌症が治癒する可能性を示しており、外科的治療と外用療法の併用など、この治療法のさらなる活用方法が議論されている。
チオコナゾールはイミダゾール系の抗真菌剤で、表在性真菌症の局所治療に有用な薬剤として確立されている。
…（略）…
チオコナゾールは、皮膚糸状菌症、膣カンジダ症などの表在性カンジダ感染症、癜風に有効であることが示されている。」（１１１頁８行～２８行）
「我々は、爪真菌症の単一の治療法として、チオコナゾール爪用液剤の新しい製剤－チオコナゾール(28%）をオープン試験で評価した。本化合物は、毎日の治療として感染した爪に適用できる溶液として提示される。
患者及び方法
試験に参加した患者は全員、培養及び／又は直接鏡検により爪真菌症が確認された。…（略）…
全患者は、１日２回、感染爪上に溶液を塗布するように指示された。当初の治療期間は３か月であったが、治験責任医師の判断により最長１２か月まで延長された。」（１１２頁８行～２１行）
「結果
…（略）…
〔図省略〕
治療前に分離された微生物をTable1（当審注：Table2の誤記と解される。）に示す。…（略）…
治療の結果をTable2（当審注：Table1の誤記と解される。）に示す。６名の患者は２～７か月（平均5.2)の治療後、臨床的及び真菌学的に感染がないことが明らかになった(Fig.la，1b)。
…（略）…
〔図省略〕
〔図省略〕
…（略）…
考察
…（略）…治療に反応した感染症は、Acremonium spp．に起因する表在性白色爪真菌症の１例を除き、全例で指爪の爪真菌症であった。奏効群のうち3例では、足爪にも感染症がみられたものの、足爪については完治しなかった。さらに11名の患者は、治験責任医師らによって著明な改善と判定されたが、10名は最低限の改善を示したか、又は反応しなかった。培養単離による真菌学的評価は、いずれの爪からも真菌の成長が得られなかったため、治療中には不可能であることがわかった。これは、おそらく爪母に残存するチオコナゾールの阻害効果を反映していると考えられる。…（略）…
一部の患者では、外用療法のみで、爪真菌症の臨床的及び真菌学的な治癒を得ることが可能である。これは、全身に作用する薬剤の長期投与が避けられるため、患者にとって潜在的な価値がある。」（１１２頁下から６行～１１５頁３行）
７ 甲７
「Key words:…（略）…,白癬（tinea）,…（略）…」（１５１頁要旨の項目の下から３行）
「４．外用抗真菌剤の種類
現在使用されている主な抗真菌外用薬にはTable 1.のようなものがある.」（１５２頁左欄下から４行～下から２行）
「
〔図省略〕
」（１５２頁）
「しかし外用剤では角層の厚い部位や爪，毛には薬剤が浸透しないので，角質増殖型の白癬やカンジダ症，あるいは爪白癬などの治療には，どうしても内服薬が第一選択となってしまう.」（１５４頁左欄下から２行～右欄２行）
８ 甲８（訳文として甲１６－２）
「外用抗真菌剤としての(2R,3R)-2アリル-1-アゾリル-3-(置換アミノ)- 2-ブタノール誘導体の合成と抗真菌活性」（標題）
「2-アリル-1-アゾリル-3-(置換アミノ)-2-ブタノール誘導体Iを、過剰量のアミンと共にエポキシドIIの開環反応により調製し、それらの抗真菌活性を外用剤として評価した。メチレン基を有するアゾリル環状アミン誘導体は、in vitroにおいて極めて強い活性と広いスペクトルを示した。一般に、外用抗真菌剤のほとんどは、ケラチン（角化組織の主要な構成成分）の添加により実質的に抗T. mentagrophytes 活性が減少する。しかしながら、トリアゾール誘導体(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-メチレンピペリジノ)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール ((－)-40, KP-103)は、ケラチンの添加による失活がほとんど見られなかった。トリアゾール誘導体(－)-40のこの生物学的特性は、皮膚糸状菌症に対する優れた治療効果をもたらしており、対応するイミダゾール誘導体(－)-41の治療効果よりも優れている。」（１４１７頁７行～１５行）
「次に、抗T. mentagrophytes 活性に対するケラチン（ヒト毛髪）の影響を検討した。一般的に、大半の外用抗真菌剤の活性は、角化組織の主成分であり真菌が存在するケラチンへの吸着により、大幅に低下する。これらの誘導体のいくつかのMICは、サブローデキストロースブロス（SDB）と5%のヒト毛髪を含む生理食塩水を用いた微量希釈法により測定された（表2）。対照薬剤であるクロトリマゾールとネチコナゾールの抗T. mentagrophytes 活性は、ヒト毛髪を添加することにより著しく低下した（32倍）が、メチレンピペリジン誘導体(33, 34, 40, 41)の活性は影響が少なかった（2～8倍）。これらの誘導体(33, 34, 40)の二重結合に隣接する置換基に対応する不活性化の順序としては、Ph (34)＞Me (33)＞H (40)であった。この順序から、二重結合への親油性置換基の付加が、活性を低下させることが示唆された。さらに、イミダゾール誘導体 (32, 41)は、対応するトリアゾール誘導体（31, 40）よりも顕著に不活性化されることがわかった。これらの結果から、4-メチレンピペリジノトリアゾール誘導体（40）はケラチンに対する親和性が低く、角化組織で高い活性を保持できることが示唆された。」（１４２０頁右欄６行～同欄２６行）
「これらの結果は、トリアゾール誘導体(－)-40はイミダゾール誘導体(－)-41よりも毛包への浸透性が良く、(－)-40のトリアゾール基がその性質に必要であることを示唆した。1%¹⁴C標識薬剤の塗布後24時間のモルモットの〔氏名省略〕における分布パターンから、 (－)-40は、経皮吸収に加えて、経毛包吸収でも〔氏名省略〕へ容易に浸透することを確認した（データは省略）。親油性化合物は一般的に、表皮と毛包の両方から〔氏名省略〕によく浸透する。(－)-40と(－)-41のpH5における1-オクタノール/水分配係数はそれぞれ287.6及び103.7であり、(－)-40は(－)-41よりも親油性が高かった。このデータから、トリアゾール誘導体(－)-40の方がイミダゾール誘導体(－)-41よりも〔氏名省略〕への浸透性が高いことが確認された。
以上より、本研究で調製した多くのアゾリルアミン誘導体は優れた抗真菌活性を示した。その中でも、4-メチレンピペリジン基を有するトリアゾール誘導体((－)-40, KP-103)が、広い抗真菌スペクトルを有し、優れた治療効果を示した。優れた効果はおそらく、抗真菌活性に加えて、〔氏名省略〕における良好な浸透性と、活性の低下が少なかったことに起因すると考えられる。」（１４２１頁左欄２行～右欄８行）
「 抗T. mentagrophytes 活性に及ぼす毛髪の影響 T. mentagrophytes のMICは、SDBと5%のヒト毛髪を含む生理食塩水を用いた微量希釈法により測定された。
モルモット体部白癬感染モデル 動物：雄のハートレー系モルモット（３５０～５００ｇ）を１０匹ずつの群に分けた。」（１４２５頁左欄１４行～同欄１８行）
９ 甲９
「表皮の特殊化した爪や毛の硫黄含有量の多いケラチンを硬ケラチン，硫黄含有量の少ない角質層のケラチンを軟ケラチンという．」（２７８頁左欄２２行～２４行）
１０ 甲１０
「毛と爪は、〔氏名省略〕のうちでも特殊なものです。これらはともに硬タンパク質のケラチンを多くふくんで、かたくなっており、〔氏名省略〕の外層を保護するとともに、触覚を敏感に感知する役割を果たしています。」（８１頁左欄最下段落）
１１ 甲１１
「５．皮膚付属器官
皮膚付属器官は表皮の変形したものであって，外胚葉由来である。汗腺，脂腺，毛および毛嚢（毛包），爪とがある。」（２９頁）
１２ 甲１２
「外用基剤（ポリエチレングリコール＃４００：エタノール（７５：２５ｖ／ｖ）混液）で平均菌数が７１９４個であったのに対し、タービナフィンでは３５２６個、アモロルフィンでは２８９９個に減少しております。これに対し、本願発明のＫＰ－１０３では、５０５個と外用基剤の約１４分の１に減少しており、タービナフィンやアモロルフィンと比較しても約７分の１に減少しており、驚くべき優れた効果を示しております。」（２頁下から３行～３頁３行）
１３ 甲１７
「実験的表在性真菌症に対する新規外用抗真菌剤トリアゾール、KP-103の治療有効性」（標題）
「要旨
モルモット皮膚真菌症モデルに対するKP-103の治療効果をネチコナゾール（NCZ），ラノコナゾール（LCZ），ブテナフィン（BTF）及びクロトリマゾール（CTZ）の治療効果と比較した。」（「ABSTRACT」１行～２行）
「結論
まとめると、優れた治療効果とKP-103療法後の低い再発率は、皮膚組織において活性薬剤が長く保持されることに起因する可能性がある。
したがって、KP-103は皮膚糸状菌症の全てのタイプと他の表在性真菌症の治療に有用な外用抗真菌剤である可能性がある。」（「CONCLUSIONS」 下から５行～最終行）
１４ 甲１９
「１－１ 〔氏名省略〕の構造と機能
１－１－１．皮膚
…（略）…
〔氏名省略〕は上から順に、表皮，真皮，皮下組織の3層に大きく分けられる．これに毛，爪，皮膚腺（汗腺，皮脂腺）などの付属器官が存在する（図１－１）．
〔図省略〕
表皮は厚さ約0.1～0.3mmの細胞の重積した層であり，上部から角質層，顆粒層，有棘層，基底層にわけられる．…（略）…つづく角質層では細胞の様相が一変する．核をはじめ種々の細胞内小器官が消失し，ケラチンとよばれる線維性蛋白で細胞内のほとんどがみたされる．」（１３頁２行～１４頁９行）
「１）毛小皮（キューティクル）
毛髪の外側の部分で，根本から毛先に向かって，うろこ状に重なり（紋理とよぶ），内側の毛皮質を取り巻いて保護している．…（略）…毛小皮は硬質のケラチン蛋白質でつくられ硬い反面，もろく，摩擦に弱いため無理なブラッシングや乱暴なシャンプーによって，傷ついたり剥がれやすくなったりする．」（５３頁下から３行～５４頁４行）
「１）毛髪のアミノ酸組成
毛髪の主成分である蛋白質は，シスチンを含んだケラチン蛋白である．ケラチンは約１８種類のアミノ酸からできている．その組成について，羊毛ケラチンならびにヒトの表皮と比較して表２－３に記載した．表２－３により，毛髪ケラチンのアミノ酸組成の特徴は，シスチンの含有量が多いことで，ヒト表皮とはもちろんのこと，羊毛ケラチンと比較しても，約４０～５０％多くなっている．つぎに塩基性アミノ酸のヒスチジン，リジン，アルギニンの比率が１：３：１０になっているが，この比率は毛髪ケラチン特有のものである．…（略）…
〔図省略〕
」（５６頁下から９行～５７頁）
「２－３－２．毛髪内に存在する結合
毛髪は科学的にはケラチン蛋白で構成され各々の蛋白質分子の間には分子間力ないしは結合が存在し，毛髪はこれらの結合によりその性状・形態を保持していると考えられている．…（略）…３）シスチン（－ＣＨ２Ｓ－ＳＣＨ２－）（ジスルフィド）結合
この結合は，硫黄（Ｓ）を含んだ蛋白質に特有なもので，他の線維にはみられない側鎖結合で，ケラチンを特徴づけている結合である．」（５８頁４行～５９頁１３行）
「２－６－２． 爪の構造と組成
…（略）…一般に爪とよばれているのは，爪甲nail plateをさしている．爪甲は〔氏名省略〕の角層に相当し，生きた細胞ではなく，硬いケラチンで，薄板状の角化細胞が密着して成り立っている．…（略）…
爪は毛髪とは形態的には異なっているが，同じケラチン蛋白であるため，爪のアミノ酸組成は，表皮の角層に比較し毛髪に近似していることが報告されている．」（６６頁下から１１行～下から３行）
１５ 甲２０
「爪甲 nail plate は表皮の角層にあたるものが特殊に分化したものと考えられていたが，表皮型ケラチンを発現する細胞と毛型ケラチンを発現する細胞のほか，その両者を同時に発現する細胞の３種の細胞の存在が最近明らかにされたことにより，表皮と毛の両者の性状を併せもつ，あるいはその両者の癒合した生物学的性状を有する組織であると考えられる。」（１０頁左欄）
「治療
白癬：頭部白癬，角質増殖型足白癬，爪白癬，深在性白癬には，グリセオフルビンまたはイトラコナゾールの内服，これら以外の疾患は通常外用抗白癬薬を用いる。」（３１５頁右欄３行～６行）
「Ａ．白癬tinea
皮膚糸状菌dermatophyteの寄生により生じる疾患で，皮膚糸状菌は主として大分生子macroconidiumの形態によりMicropsorum（小胞子菌）属，Epidermophyton（表皮菌）属，Trichophyton（白癬菌）属の3種に分類される（図28-1）。
…（略）…
１．表在性白癬tinea superficialis
1） 頭部白癬…（略）…
2） 体部白癬…（略）…
3） 股部白癬…（略）…
4） 足白癬…（略）…
5） 手白癬…（略）…
6） 爪白癬tinea unguium（図28-9）
爪の周りの足白癬から続発的に感染するため，感染初期は爪の先端が白濁し，やがて爪甲全体の混濁，肥厚が生じる。足の爪が圧倒的に多い。」（３１５頁右欄８行～３１７頁左欄１０行）
「２．外用療法
前記外用薬を次の方法で使用する。
（１） 単純塗擦：１日１回～３回薄く塗布する。
（２） 貼付法：…（略）…
（３） 密封包帯療法occulsive dressing therapy（ODT）：通常ステロイド軟膏や軟膏を外用した後ポリエチレン薄膜でおおって密封する方法で肥厚苔癬化局面や過角化病変に用いる。薄膜に副腎コルチコステロイドや種々の薬品を添加したものが市販されている。」（３９４頁左欄１行～右欄９行）（当審注： 丸数字は例えば（１）のように表記した。以下同様。）
１６ 甲２１
「爪母組織の角化とその構成細胞の分化の特性」（標題）
「要 旨
従来我々は，ケラチン組成を解析することにより，爪は〔氏名省略〕細胞と毛髪構成細胞の角化特性を併せ持つ興味深い組織であることを報告してきた。…（略）…（１）後爪廓表皮部分から爪母背側部さらに爪根部の大部分にフィラグリンが分布すること，（２）high-sulfur-proteinsは爪母腹側部上層から爪甲部にかけて分布することが示された。これらの結果は，我々が既に報告したケラチンの発現パターンからみた解析結果，即ち爪母では〔氏名省略〕様および毛髪様の角化様式を示す細胞が存在することを別のマーカーを用いて確認するものであった。」（１１３頁左欄１行～１７行）
「緒 言
〔氏名省略〕・毛髪・爪はいずれも角化細胞が分化した結果，角化を完成した細胞集団または組織である。〔氏名省略〕は非線維性成分としてフィラグリンを，毛髪・爪はhigh-sulfur-proteins を各々その特徴的成分として保有している。さらに爪・毛髪の主要構成成分であるケラチンのアミノ酸組成は皮膚角層のそれとは大きく異なり，爪の角化細胞は毛髪のそれに類似していると考えられてきた。しかしBadenらおよびLynchらは爪組織には毛髪ケラチンに加え表皮ケラチンも存在することを認め，我々も爪ケラチンの性状について詳細な解析を行い報告してきた。」（１１３頁左欄２０行～３１行）
「（１）爪はhard keratins（毛髪分化型ケラチン）に加えて僅かではあるがＫ１０ケラチン（皮膚分化型ケラチン）も含むこと，（２）これら分化型ケラチンの大部分は爪母では別々の部位に局在化して発現されるが，（３）一部の爪母細胞は毛髪と〔氏名省略〕の分化型ケラチンを同時に発現していることを報告し，爪は毛髪と〔氏名省略〕の角化特性を合わせ持つ興味深い組織であることを示してきた。」（１１３頁右欄１４行～２１行）
１７ 甲２２
「【請求項１】 一般式
〔図省略〕
によって表されるイオウ含有アミノ酸またはその医薬上許容される塩のヒトの爪の医療的または化粧的処置のための局所組成物の製造のための使用。」
「【０００２】
【発明の背景】ヒトの爪板の透過性、吸収性及び保持容量は爪真菌症、乾癬及び扁平苔癬等の種々の爪の疾患の局所治療に臨床上の問題を提起する。
【０００３】爪板が平らにされ、ケラチン化された細胞が融合してできた緻密なしかし幾分弾力性ある塊りより構成されていることは、…周知である。そのアミノ酸組成は質的には角質層及び髪のそれに類似しているが、量的には角質層より髪により似ており、このことは熱分析的、機械的及び保水的性質においてもあてはまる。〔氏名省略〕の透過性パターンがそれが脂質障壁として大いに働くことを示しているのに対し、爪板は化合物をそれらがより疎水性になるにつれて排除するようであり、これは正に反対の行動である。爪の保水容量は角質層のそれよりはるかに小さく、正常で約２０％である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソプロパノール等の、皮膚浸透エンハンサーとしての効能が証明された溶媒は爪板に対し同様な効果を与えない。かくの如く爪板は特別の治療方法を要する独特な構造であることが判明した。
…（略）…
【００１２】
【発明のさらなる詳細】本発明の化合物の例はＮ－アセチル－システイン、Ｎ－アセチルホモ－システイン、Ｎ－エチル－システイン及びＮ－マリル－システインである。
【００１３】かかる化合物はＳ－Ｓ結合を還元することが知られており、それらのいくつかはヘアートリートメント（パーマネントウエーブ）に及び爪の治療に関連しない医薬においても用いられている。今やそれらが爪板を柔らかくしかつ水和する有用な性質を有し、それによって爪板の脂質親和性物質及び親水性物質の両方、特に薬物及び色素に対する透過及び吸収能を増大させることが見い出された。
…（略）…
【００２１】本発明のイオウ含有アミノ酸と適当に組み合わせることができる、ヒトの爪の治療のための治療剤の例はイミダゾール類、特にオキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）及びミコナゾール （ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ） 、アリルアミン類及びブチルアミン類、特にＮ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－Ｎ－メチル－１－ナフチルメチルアミン（ブテナフィン（ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ） 、ＫＰ－３６３）等の抗真菌剤；コルチコステロイド、特にヒドロコルチゾン１７－ブチレート、ベタメタゾン１７－バレレート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎ１７－ｖａｌｅｒａｔｅ）、ブデソナイド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ） 及びクロベタゾール１７－プロピオネート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ１７－ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ） 、レチノイド類 （ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、５－フルオロウラシル、ポドフィロトキシン及びブレオマイシン等の抗炎症及び／または抗増殖（ａｕｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）及び抗腫瘍化合物；シュードモン酸（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｉｃ ａｃｉｄ） 、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ） 等の抗細菌剤；及びα－インターフェロン等の抗ウイルス化合物である。」
１８ 甲２３
「ヒト爪甲の浸透性の特徴」（標題）
「
〔図省略〕
」（２３４頁）
「爪甲は角化した上皮構造であり、化学的にはほとんど着目されない。窒素はその主要な成分であり、タンパク質としての性質を証する。また、微量の金属元素 Ca、Mg、Na、Fe、Cu、Zn を含む。かなりの量の硫黄が、ケラチンの硫黄含有アミノ酸のスルフィド及びジスルフィド官能基として存在する。Table 1では爪甲を構成するアミノ酸の完全なリストを、毛髪及び角質層のアミノ酸と比較している。爪甲は組成的に角質層よりも毛髪に近いことがわかる。これは、熱分析的挙動、力学的挙動、及び保湿挙動にも該当する。」（２３４頁１行～８行）
「したがって、化粧品や医療上の理由から意図的に、あるいは偶然に爪甲に接触した化学物質の多くが、実際には爪甲を通して拡散し、敏感な人に有害作用を及ぼす恐れが常に存在すると考えられる。」（２４２頁３２行～３５行）
１９ 甲２５
「外用抗真菌剤の薬効発現部位である角質層（当審注：１２４頁左欄「緒言」の２段落に記載のとおり「〔氏名省略〕層」を意味する。）の抗菌活性におよぼす影響を調べる目的で，角質の材料としてヒト毛髪を用い，ＬＣＺ（当審注：ラノコナゾール）の角質への吸着性と吸着時の抗菌活性をin vitroで調べ，イミダゾール系抗真菌剤であるビフォナゾール(ＢＦＺ)およびクロトリマゾー ル(ＣＴＺ)と比較した。ＬＣＺ，ＢＦＺおよびＣＴＺのTrichophyton mentagrophytesに対する毛髪添加サブロー液体培地中で測定したＭＩＣはそれぞれ0.25，256および32μg/mlとなり，毛髪無添加時の抗菌活性に比し1/32，1/256および1/128に低下した。」（１２３頁下から７行～下から２行）
２０ 甲２６
「外用抗真菌剤の感染局所における抗菌活性に関する一考察
－皮膚透過性と角質への吸着性について－ 」（標題）
「抗真菌剤と角質との吸着性をヒト毛髪粉末を用い検討したところ，KP-363，tolnaftate，clotrimazoleおよびbifonazoleは毛髪と強い吸着が観察された。」（５４５頁 冒頭のパラグラフ７行～８行）
「3） 毛髪に吸着した抗真菌剤の抗Trichophyton mentagrophytes活性
…（略）…
b） 粉砕毛髪の調製
正常皮膚角層（当審注：〔氏名省略〕層）を多量に得ることは困難であるのでヒト毛髪を使用した。」（５４６頁左欄１７行～２８行）
２１ 甲２７
「新規外用抗真菌性トリアゾール、KP-103のin vitro活性」（標題）
「要旨
4-メチレンピペリジン骨格をC-3位に有するトリアゾールKP-103の病原性真菌に対するin vitro活性をクロトリマゾール（CTZ）、ネチコナゾール（NCZ）、ラノコナゾール（LCZ）及びブテナフィン（BTF）と比較した。」（「ABSTRACT」１行～３行）
「結論
新規トリアゾールKP-103は、C. albicansに対して強力な活性を示し、皮膚糸状菌に対しては中等度の活性を示した。KP-103の抗カンジダ活性は、対照薬であるCTZ、NCZ、LCZ及びBTFのすべての抗カンジダ活性を上回った。一方、KP-103の抗白癬菌活性はCTZ及びNCZと同等以上であったが、LCZ及びBTFより低かった。
血清添加培地又は毛髪懸濁液中で培養した場合、対照薬の抗白癬菌活性は大幅に低下したが、KP-103の活性はあまり影響を受けなかった。KP-103は、摘出ヒト角質層上で培養した場合、T. mentagrophytesに対してLCZ及びBTFに匹敵する殺菌活性を示した。KP-103はLCZやBTFと比較してケラチンとの親和性が低い。KP-103のこれらの生物学的特性は、in vivoでの良好な効果に反映されている可能性がある。
要約すると、KP-103は酵母、皮膚糸状菌、アスペルギルス属を含む多種多様な病原性真菌に対して活性を示す。〔氏名省略〕の角質層との親和性が低いため、その抗真菌活性は〔氏名省略〕の角質層でよく保たれるようである。」（「CONCLUSIONS」）
「
〔図省略〕
」
「結果
…（略）…
10） KP-103はLCZとBTFに比べて、ケラチンに対する低い吸着と、ケラチンからの高い遊離を示した。」（「RESULTS」の「10）」）
２２ 甲２８－２
「1. （ａ）閉塞性バッキング層と；
（ｂ）第一表面、及び第一表面の反対側の第二表面を有するマトリックス層であって、第一表面は該バッキング層に接着し、第二表面は爪及び周囲皮膚に拡散接触するように適応されていて、該マトリックス層が、（ｉ）感圧接着剤及び（ｉｉ）前記接着剤中に均一に含有される治療有効量の抗真菌剤を含有する、前記マトリックス層と；
を含む、爪の感染症の治療用デバイスであって、
爪に貼付したときに、該マトリックス層の第二表面が爪及び周囲皮膚領域に接着的に固定され、該爪及び周囲皮膚領域を被覆するように形成されている、前記デバイス。」（２５頁「CLAIMS」の「1.」；甲２８の【請求項１】に対応する。）
「爪真菌症の治療のための抗真菌剤の長期間の全身（経口）投与が治療効果を得るために必要とされる。例えば、抗真菌性化合物、ケトコナゾールによる経口治療は、有意な治療の利益が見られるまでに６か月間の２００～４００ｍｇ／日の投与を典型的に必要とする。このような長期間にわたる、高投与量の全身療法は重大な副作用を及ぼす可能性がある。例えば、ケトコナゾールは肝臓毒性効果を及ぼすと報告されており、精巣に対する副作用のために血液中のテストステロン・レベルを減ずる。患者のコンプライアンスは、このような長期間療法、特に重大な副作用を内包する療法による問題である。
…（略）… 局所療法もまた重要な問題を有する。例えばクリーム、ローション、ゲル等のような局所投与形態においては、薬剤は長時間爪と密接に接触させておけない。薬剤の吸収を強化しようと試みて、薬剤溜め(drug reservoir)を適所に維持するために包帯が用いられている。しかし、包帯は厚く、扱い難く、厄介であり、一般に不良な患者コンプライアンスにつながる。
親水性及び疎水性のフィルム形成局所抗真菌性溶液も開発されている。これらの投与形態は薬剤と爪との間の改良された接触を提供するが、フィルムは閉塞性ではない。さらに、爪真菌症の治療のための局所製剤は、専ら薬剤を爪を横切る又は爪を通る拡散によって標的部位（感染した爪床）に投与しようと試みている。
ヒトの爪は化学的組成と透過性とに関して角質層よりも髪に類似する。窒素が爪の主要構成要素であり、このことは爪のタンパク質性を実証する。成長した爪の総脂質含量は０．１）～１．０％であるが、角質層の脂質は約１０重量％である。爪は角質層よりも１００～２００倍厚く、抗真菌剤に結合し、保持する非常に高い親和力と容量とを有する。その結果、爪を通って標的部位（爪床、図４、Ｎｏ．１６を参照）に達する薬剤は殆どない。これらの理由のために、爪真菌症の局所療法は一般的に今まで無効であった。
…（略）…
マトリックス型皮膚パッチは当該技術分野に知られているが、爪及び周囲皮膚領域への適用及び接着用のマトリックス型皮膚パッチは今までに開発されておらず、形成されていない。このような抗真菌性感圧接着性マトリックス・パッチが爪板を全身投与に比べて非常に高濃度の抗真菌剤で飽和させ（最小の全身暴露で）、しかも爪及び爪の周囲皮膚を介して、爪のみを通して可能となるよりも非常に高い速度で、標的部位としての爪床に抗真菌剤を投与することを可能にすることが発見された。本発明は、生体適合性感圧接着剤中に溶解した又は生体適合性感圧接着剤と混合した調剤上活性な薬剤の使用に基づく浸透性経皮／経爪組成物を提供する。以下でさらに特定的に同定するように、１種類以上の浸透促進剤の有効量をさらに含めることも有利であり、好ましくさえありうる。」（１頁２３行～３頁最終行；甲２８の【０００４】～【００１３】に対応する。）
２３ 甲２９（訳文として乙３０）
「現在及び開発中のアゾール系抗真菌剤」（標題）
「表在性真菌症
Table 4に示すように、さまざまな表在性真菌感染症の治療には、多くの外用及び経口アゾール系抗真菌剤が使用されている。Table 4に挙げられているもの以外の外用アゾール系も同様に入手可能であることに注意すべきである。」（５３頁右欄下から１１行～同欄下から７行）
「表4. 表在性真菌症のための経口用及び選択された外用アゾール系抗真菌剤
〔図省略〕
〔図省略〕
」（５４頁）
「爪真菌症（当審注：爪白癬と訳されることがある。）
大半の爪疾患は皮膚糸状菌（Trichophyton属及びエピデルモフィトン・フロッコースム）によって引き起こされ、続いて酵母菌（主にカンジダ・アルビカンス）、そしてほとんどないが腐生性糸状菌によって引き起こされることもある。皮膚糸状菌に有効な外用剤はいくつかあるが（Table 4）、単剤療法として用いられた場合、たとえ長期の塗布をしても、真菌性の爪疾患をほとんど治癒しない。しかしながら、外用剤の使用は経口の抗真菌剤を服用することを望まない、又は服用できない患者においては、疾患の拡大を遅くするかもしれない。予備データによれば、アモロルフィンかチオコナゾールの何れかを含むネイルラッカー剤は増大した効能を提供するかもしれない。経口のアゾール系が使用できるようになるまでは、グリセオフルビンが皮膚糸状菌を原因とする爪真菌症の治療のための主要な経口剤だったが、カンジダ属や腐生菌を原因とするものに対しては使用されなかった。手指爪の疾患における治癒率はグリセオフルビンによる治療の6から9か月後には80%に近づくが、12か月から18か月の長期の治療に対してさえ足趾爪の疾患では50%以下しか好ましい反応を示さない。ケトコナゾールを用いることで、カンジダが原因の爪真菌症を、皮膚糸状菌が原因のものとともに治療することが可能になったが、長期の投与が依然として必要であった。なぜならば、グリセオフルビンと同様、爪甲がきれいになるまでケトコナゾールは投与されなければならないためである。手指爪の疾患においては、ケトコナゾールは、グリセオフルビンよりも、若干だがより有効である。しかしながら、足趾爪の疾患における反応は不十分（～50%の治癒率）なままである。長期間の治療による肝毒性のリスクのため、経口のケトコナゾールは真菌性の爪疾患にはもはや使われていない。最近まで、有効性を増加させる目的で、感染した爪の化学的又は外科的な除去が、局所療法又は全身療法と併せて用いられていた。それらは今ではほとんど実行されない。
今日では、グリセオフルビンとケトコナゾールは経口のテルビナフィン及び経口のイトラコナゾールに取って代わられており、いずれも米国において皮膚糸状菌を原因とする爪真菌症の治療のために承認されている。」（５８頁左欄４１行～右欄１１行）
２４ 甲３０
「爪白癬に対するボレークリーム^((R))密封療法の使用経験」（標題）
「 爪白癬81例（81爪）について，塩酸ブテナフィンクリーム（ボレークリーム^((R))）ODTによる治療効果を検討した。58例について結果が得られ，うち有効45例（77.6％），悪化1例（1.7％）であった。副作用と思われる症状は2例にみられ，いずれも局所の刺激症状であった。塩酸ブテナフィンクリームODTによる爪白癬の治療は，抗真菌剤内服不能の爪白癬患者に対する選択肢のひとつになりうると考えた。」（１０７２頁 冒頭のパラグラフ４行～５行）
「 はじめに
現在爪白癬治療における第一選択はグリセオフルビン（以下GF)内服である。しかしながら妊婦や肝機能障害を持つ患者のほかにも，種々の理由でGF内服以外の近々市販される予定の抗真菌内服剤についてもやはり副作用として胃腸症状，肝障害が報告されていることから，これらの薬剤に替わる治療法とくに外用療法の開発が望まれる。爪白癬に対して，単なる抗真菌剤の外用のみでも，ある程度の治療効果が得られることがあるが，他種の薬剤との併用や密封包帯法(ODT)によって抗真菌剤の爪内への浸透を高め一層の治療効果を上げることは検討に値する。塩酸ブテナフィン（ボレークリーム^((R))）は従来の外用抗真菌剤と比較して最小静菌値(MIC)および最小殺菌値 (MCC)に優れるとの報告があり，爪白癬に対するODT療法の効果も優れることが期待される。今回の報告は爪白癬に対するボレークリーム^((R))によるODT療法の有効性と利用性を検討したものである。」（１０７２頁左欄１行～１９行）
２５ 甲３１－１
「【請求項１】 有効成分として硝酸オモコナゾ－ルまたは塩酸ブテナフィンを疎水性被膜形成剤および溶剤からなる基剤に配合することを特徴とする爪白癬治療用組成物」
「【０００２】
【従来の技術】爪白癬症は、皮膚糸状菌により惹起される爪の疾患で、爪甲の混濁、肥厚、破壊、変形などの症状を伴う頑固な疾患である。これまで治療方法としては、抗真菌剤を配合した外用剤またはグリセオフィブリン（当審注：「グリセオフルビン」を意味すると解される。）を含有する経口剤が用いられているが、従来の外用剤では爪の角質が硬く薬物が爪の内部に浸透できないため効果がほとんどなく、通常根治療法としてはグリセオフィブリンの経口剤が用いられている。しかしながらグリセオフブリン（当審注：「グリセオフルビン」を意味すると解される。）の経口剤は、長期間服用しないと効果がでないため内臓に対する副作用が問題となっていた。外用剤による効果的な治療方法として、特開昭６２－１５５２０５号公報が開示されている。これは１－ヒドロキシ－２－ピリドンを含有するマニュキュア液である。また特開平２－２６４７０８号公報にはアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エステルの共重合物を被膜形成剤とする抗真菌剤を含有するマニュキュアが開示されているが、これらはいずれも爪への薬物の付着性はあるが、薬物を爪の角質の内部へ浸透させるには至ってなく、満足する治療剤とは言えなかった。足白癬（水虫）、手白癬などの白癬症は、角質の深部に寄生するため薬物が浸透しにくく非常に治りにくい病気である。手や足にできたものでも治療は困難であるが、特に爪白癬症の場合、爪の角質が硬いため薬物の浸透性は更に悪く、これまで外用剤で爪白癬症を治すことは不可能であると考えられていた。従って爪白癬症の治療に関しては、薬物を角質内に浸透させ且つ長期間貯留させることが治療の重要な鍵となる。そこでこれまで爪白癬症の治療を目的として、種々の製剤が開示されているが爪の角質内部への浸透性およびび貯留性に優れた製剤はなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記で述べたように、爪白癬症の治療剤としては爪に対して付着性が強くしかも爪の角質に薬物が充分浸透し且つ長期間貯留する製剤とする必要がある。従って、本発明の目的は、爪の角質への付着性に優れた製剤、爪の角質へ浸透性及び貯留性に優れた製剤を得ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、爪への付着性が強く且つ、爪の角質に対して薬物の浸透性及び貯留性に優れた製剤について鋭意研究を行った結果、薬物として硝酸オモコナゾ－ルまたは塩酸ブテナフィンを被膜形成剤を配合した液剤に配合した製剤は、上記目的を一挙に解決することを見いだし本発明を完成した。即ち本発明の爪白癬治療剤は、有効成分として角質浸透性及び貯留性に優れた硝酸オモコナゾ－ルまたは塩酸ブテナフィンを被膜形成剤および溶剤を配合した基剤に配合したことを特徴とするものである。…（略）…」
「【０００９】試験例１ （ヘアレスマウス皮膚内貯留性試験）
本発明の製剤の皮膚透過性を調べるため、実施例１，７及び参考例１，２の製剤のヘアレスマウスの皮膚内貯留性を試験した。
…（略）…
【００１１】
…（略）…、本発明の実施例１及び２の製剤は、参考例の製剤に比較してヘアレスマウス皮膚内貯留率が高かった。
【００１２】
【発明の効果】本発明で得られる塩酸ブテナフィンまたは硝酸オモコナゾ－ルを含有する組成物は、爪の角質に対する薬物の浸透性及び貯留性が高いため、薬物が爪の内部まで浸透し、爪の内部に長く貯留するため優れた抗真菌効果が得られる。以上の点から抗真菌剤として塩酸ブテナフィンまたは硝酸オモコナゾ－ルを含有する本発明の組成物は、従来外用では効果が得られなかった爪白癬症に対する治療薬として産業上大変有用である。」
２６ 甲３２
「【要約】
爪の真菌疾患治療法を開示するものであり、この方法は爪と必要なら周囲の〔氏名省略〕にも（１）メルカプト基含有アミノ酸あるいはその誘導体、製剤的に許容できる塩あるいはエステル、あるいはその立体異性体、（２）尿素を局部的に投与し、（１）と（２）は、（３）抗菌薬の効果的な量を爪に局部的に投与する前か、好ましくは、投与と同時に爪組織を通して抗菌薬の浸透を強化するのに十分な量で投与される。」
「爪板（当審注：爪甲）があまりに厚くしかも緻密であるので薬剤が実用的な速度で浸透できない。爪は表皮から得られる点で〔氏名省略〕の薄層角質に類するものであるが、爪板は、硬質のケラチン（高二硫化物結合）から主になり、薄層角質より約１００倍厚い。」（７頁下から１０行～下から８行）
「 この発明は爪の真菌疾患の局部的治療のための分配（送達）手段を提供するもので、この手段は、（ａ）水和能力が著しく増大して薬の浸透性（爪経路）が高まる疾患爪板（従って、下の爪床）；及び（ｂ）上爪皮（eponychium）と下爪皮(hyponychium)を介する爪床と爪母を含む（皮膚経路－図１参照）周囲の皮膚組織に薬の効果的な塗布量を分配する。
発明の簡単な要旨
本発明は爪の真菌疾患治療法を提供するものであり、この方法は爪と必要なら周囲の〔氏名省略〕にも（１）メルカプト基含有アミノ酸あるいはその誘導体、製剤的に許容できる塩あるいはエステル、あるいはその立体異性体、（２）尿素を局部的に投与し、（１）と（２）は、（３）抗菌薬の効果的な量を爪に局部的に投与する前か、好ましくは投与と同時に爪組織を通して抗菌薬の浸透を強化するのに十分な量で投与される。」（８頁下から６行～９頁６行）
２７ 甲３５
「セミナー 爪白癬と薬物透過 爪水虫は塗り薬で治るのか?」（標題）
「２ 爪甲の構造と白癬菌の分布
…（略）… 一般的に，爪と呼ばれる爪甲は〔氏名省略〕の付属器官の1つであり,手足の指の背面の表皮から生じる角質の薄い板のことである．これは，〔氏名省略〕での角質層に相当する．〔氏名省略〕層は軟ケラチンと呼ばれる硫黄含量が少ないタンパク質を主成分として構成されているが，爪甲は硬ケラチンと呼ばれる硫黄含量が多いタンパク質で主に構成されている．また，その爪甲の構成成分は毛髪と類似している．この爪甲の主成分である硬ケラチンの化学構造は非常に複雑であり，その骨格をなすポリペプチド鎖はジスルフィド結合によって架橋されており，物理化学的に安定な水に難溶性のタンパク質としての特色を有している．」（５６９頁左欄下から７行～右欄９行）
「
〔図省略〕
」（５６９頁）
「爪に感染する白癬菌のほとんどはTrichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesであり，これらの白癬菌は爪甲上層，爪甲下層，爪床（爪甲下角質）及び爪上皮を侵す場合が多く，それらの中でも，爪甲下層と爪甲下角質での感染率は非常に高いことが知られている．したがって，局所適用製剤による爪白癬の薬物治療を効果的に行うには，爪甲下層及び爪床へ抗真菌剤を送達させることが非常に重要であり，そのためには薬物の爪甲透過機構を十分に理解したうえで，薬物の爪甲透過を促進させる方法を開発する必要がある．
３ 薬物の爪甲透過機構
これまで爪白癬の薬物治療に関する臨床報告は非常に多く行われたが，薬物のヒト爪甲透過に関してin vitroでの基礎的な検討を行った研究はほとんど報告されていない．その理由として，十分な大きさを有するヒト爪甲の入手が難しいことが挙げられ，時にヒト死体爪甲を用いた研究が報告されているのみである．また，ヒト以外の実験動物の爪甲を用いた研究がなされているが，その研究で得られた知見がヒトに適用できるか否かは明らかでない．そこで,著者らは入手可能なかなり小さなヒト爪甲を用いたin vitro実験を可能とするために，従来から経皮吸収実験等に用いられている拡散セルに新規に考案した小型のＯ-リング装備のアダプターを装着することによって（有効拡散面積：0. 049cm²）装置を改良した．この装置では，約1か月程伸ばしたヒト爪甲遊離縁をそのアダプターに挟みこむことができるため，数多くの in vitroヒト爪甲透過研究を行うことが可能となった（図2)．」（５７０頁左欄５行～同欄下から８行）
「抗真菌剤含有のネイルラッカー，尿素等の配合剤やＯＤＴ等により爪白癬に対する薬物治療効果が増大した例は過去に多く報告されている．」（５７２頁左欄下から６行～同欄下から３行）
「…（略）…爪白癬の局所薬物治療の際には，薬物の爪甲透過速度も治療効果を高める非常に重要な因子となる．…（略）…また，爪白癬の薬物治療効果を高めるためには，抗真菌剤の選択において，その水溶解度，分子量，解離定数，製剤のpH及び白癬菌に対する最小阻止濃度を考慮する必要がある．」（５７３頁右欄１行～１１行）
２８ 乙１
「これらの発見から、私たちは、ヒトの爪甲が、親油性の区画膜というよりもむしろ親水性のゲル膜として作用すること、そして、爪甲の上層が、薬剤に対するその低い拡散性によって、爪に対する薬剤の浸透に対する主な障壁として機能していることを提唱する。」（２７１頁 「Abstract」の末尾）
「ヒトの爪甲は一般的に一つか三つの層から構成されていると考えられているが、三層モデルがより広く受け入れられている（スピアマン（1978）；ドーバー（1980））。ヒトの爪甲の上層、中層そして下層は、背爪、中間爪、腹爪とそれぞれ呼ばれる（図1）。加えて、爪床と呼ばれる、爪甲の下の組織は、生きた表皮から構成されている。ヒトの爪甲における菌の分布に関する情報は、白癬症性の爪真菌症の治療において必要とされている。背爪、腹爪、爪下のケラチンそして胎生爪皮は、Trichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesのような菌によって感染する（セイガー(1948)；ジルソン＆パイパー（1957）；アキバ（1971））。これらの爪の構成要素の中で、ほとんどの場合に感染が発見されるのは腹爪と爪下のケラチンである。」（２７１頁左欄１行～右欄４行）
「白癬症性の爪真菌症は、内服の抗真菌剤によって主に治療されてきた（ピーッポネンなど（1992）；ヴィラール＆ジョーンズ（1992））。全身療法の場合、抗真菌剤は、爪床と爪母の下の真皮中の血液から腹爪と爪下のケラチンへ届けられる（マチューなど（1991））。他方で、抗真菌剤は、以下のような局所療法の場合には、爪の透過性が低いため、腹爪や爪下のケラチンまで届けられない。それぞれの層は特徴的な物理化学的性質を持っており、そして、それゆえに各層の薬剤の透過性が異なりうる。」（２７１頁右欄８行～２７２頁左欄２行）
２９ 乙６（甲３７）
「ヒトの爪の構造的特徴と透過特性：総説」（標題）
「爪白癬への感染は加齢とともに増加し、趾爪は手指爪の約7倍の頻度で感染する。」（３６３頁下から４行～下から３行）
「ヒトの爪の透過性
その化学成分によって、爪甲は薬剤の浸透に対する効果的な障壁を形成する。それゆえに、爪の奥へ貫通する有効成分の拡散は、皮膚などの他の膜と比べると、極めて乏しい。したがって、爪の感染症治療のための外用剤は現在までのところ、効果的ではなかった上に、爪の透過性に関する情報は未だに限られたままである。今のところ、アメリカでは経口の抗真菌療法のみが爪白癬の治療に承認されている。」（３６９頁 「PERMEABILITY OF THE HUMAN NAIL」 第１パラグラフ１行～６行）
「分配係数又は親油性の上昇に伴い、ヒトの爪甲とウシの蹄の両方とも、透過係数は上昇するものではなかったということが認められた。そのため、爪は親油性の分配膜というよりもむしろ親水性のゲル膜として機能しているように思われると著者たちは述べた。アセトアミノフェンとフェナセチンの浸透は、薬剤の最大の通過量が、水又は膨潤したケラチン基質への可溶性の関数であることを示していた。この研究は薬剤の水への可溶性が、爪の疾患のための外用剤を考案する際の重要な考慮するべき事柄であることを示していた。」（３７１頁２７行～３４行）
「ケラチンネットワークの高度な架橋という性質によって有効成分が爪の内側や爪床の感染している場所に到達することは困難になる。」（３８３頁２行～４行）
「薬剤(抗真菌剤を含む)の爪甲における透過性が非常に悪いことから、最近の研究では、爪における薬剤の浸透を促進することに焦点が合わせられている。爪甲にわたる薬剤の輸送を促進する可能性がある方法とは、ケラチン基質におけるジスルフィド結合(－S－S－)を還元する能力がある薬剤で爪を処理することである。数名の研究者は、爪における薬剤の局所浸透を向上させるための有効な還元剤として、N-アセチル-1-システインの有用性を報告している。尿素も、爪における浸透の促進に関して有益な効果を及ぼすことが報告されている。」（３８３頁１４行～２０行）
「爪に対する外用剤を設計するときには、分子のサイズ、電荷そして透過するものの親油性などの要素を調整することが必要である。」（３８３頁２１行～２２行）
３０ 乙７
「爪真菌症：発病機序、診断、及び管理」（標題）
「指爪及び足爪の白癬は、他の身体の場所における白癬とは対照的に、薬剤による治療で根絶することが特に難しい。これは、爪に固有の要素（初期の薬剤の効果が相対的に低いことに加え、硬くて保護的な爪甲、爪床と爪甲の間の病原菌の隔離、そして爪の成長が遅いこと）の結果である。」（４１５頁右欄７行～１３行）
「遠位爪甲下爪真菌症（DSO）は爪真菌症の最も一般的な種類である。爪床と下爪皮の方の爪甲の先頭の裏側への浸潤を特徴としている。」（４１７頁右欄 「Distal Subungual Onychomycosis」１行～４行）
「爪真菌症の治療に使用される抗真菌剤
爪真菌症の治療は古くから試みられてきたが、現在まで、成功例は限られていた。見苦しい病変の原因は表面的なものであるという認識から、初期の治療法は外用剤であった。局所皮膚糸状菌感染症の治療に広く用いられている外用剤には、イミダゾール系（ケトコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール）、アリルアミン系（ナフチフィン、テルビナフィン塩酸塩）、ピリドンのシクロピロックスオラミンがある。しかし、これらの外用剤は爪の真菌感染症に対して、爪全体に浸透して感染を根絶することができないため、一般に効果がない。最近になって、これらの局所的に浸潤する感染症の菌の性質が分かり、爪真菌症に対して全身的に活性のある薬剤が開発された。」（４２２頁左欄 「ANTIMYCOTIC AGENTS USED TO TREAT ONYCOMYCOSIS」 第１パラグラフ）
「
〔図省略〕
〔図省略〕
」（４２３頁 TABLE 2）
「伸長の遅さや余分な厚さといった爪の特徴が治療を困難にする場合がある。」（４２７頁左欄３６行～３７行）
３１ 乙９
「４．手白癬Tinea manuum
…（略）…
原因
T.rubrumが主要病原菌で，約９割の症例から分類される。」（５８頁２行～下から３行）
「６．爪白癬Tinea unguium
…（略）…
原因
T.rubrumが圧倒的に多く，８割強を占める。ついで，T.mentagrophytesで，このほか稀には…（略）…なども分離される。…（略）…
…（略）…
治療
外用剤は一般に無効で，グリセオフルビンが著効を示す。１日375～500mgを分服させ，…（略）…内服を継続させる。…（略）…また抗白癬外用剤と尿素軟膏を併用してODT（密封包帯法）を行うことにより治癒することがある。」（６１頁１５行～６２頁２０行）
３２ 乙１６
「表在性真菌感染症の治療における進歩：爪真菌症と乾燥性足白癬に焦点を当てる」（標題）
「爪真菌症は、最も頑固な表在性真菌症の1つである。わずかな例外を除いて、経口抗真菌療法が、治癒を達成するために必要である。イトラコナゾール、フルコナゾール、及びテルビナフィン塩酸塩の経口投与が可能になる前は、医師は、グリセオフルビン又は経口ケトコナゾールによる長期治療に頼らざるを得なかった。新しい経口剤のうち、イトラコナゾールは、皮膚糸状菌、酵母、一部の非皮膚糸状菌に対して最も広範な作用スペクトルを有しているようである。」（３３９頁 冒頭のパラグラフ１行～７行）
「局所療法
米国では、いくつかの局所用抗真菌剤が市販されている。これらには、ケトコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾールなどのイミダゾールや、ナフチフィン、塩酸テルビナフィンなどのアリルアミン、及びピリドン化合物であるシクロピロックスオラミンが含まれる。現在使用されている外用剤は、足白癬、下腿白癬、足趾間部白癬などの限局性の皮膚糸状菌感染症の治療には非常に有効であるが、真菌性爪感染症の大多数の治療には有効ではない。爪真菌症患者のほとんどは遠位爪下型の影響を受けるため、これらの外用剤の爪床や爪甲の下面への浸透が限られているため、長期にわたる使用でも、真菌が侵される主要部位への到達が妨げられている。幸いなことに、新しい経口剤は爪床と爪甲を治療濃度で貫通し、これらの部位で持続することができ、多くの場合、感染は消失する(表1)。
〔図省略〕
」（３３９頁～３４０頁 右欄「Topical therapy」 第１パラグラフ及び図１）
「従来、爪真菌症に対する局所単剤療法は治療に有効ではなかった。チオコナゾール28%溶液及びアモロルフィン5%ネイルラッカーを含む新しい局所用製剤は、一部の患者に治癒をもたらした。これらの薬剤の有効性、至適治療プロトコル、及び真菌性爪感染症の治療に用いられる薬剤における最終的な位置付けを定めるためには、さらなる研究が必要である。」（３４５頁 左欄 下から１６行～下から６行）
３３ 乙１７
「爪真菌症：治療に関する最新情報」（標題）
「爪の薬物動態に関する理解が深まるにつれて、イトラコナゾール、フルコナゾール、テルビナフィンなどの、爪真菌症に対するより安全で、より効果的な全身療法が開発された。」（Ｓ２１頁６行～８行）
「爪甲真菌症の治療はこれまで困難であったが、その理由の一つは爪ユニットに特有の吸収特性があるためである。薬剤が効果を発揮するためには、抗真菌剤が患部の爪組織に浸透し、病原体が根絶されるまで高濃度で維持されなければならない。爪甲への浸透性が低い局所用抗真菌剤は、爪真菌症の治療には限定的な効果しかない。
初期の全身療法であるグリセオフルビン及びケトコナゾールも不十分であることが判明している。グリセオフルビンは作用スペクトルが狭く、長期間の治療が必要である。さらに、治癒率が低く、再発率が高いため、爪真菌症における有用性はさらに制限される。ケトコナゾールはグリセオフルビンより治癒率が高いことが示されているが、長期治療(足指の爪には12～18ヵ月)が必要であり、再発率は高い。さらに、ケトコナゾールは薬物相互作用及び肝毒性などの重篤な副作用のリスクを伴う。」（Ｓ２２頁左欄 下から２２行～下から４行）
第７ 当審の判断
当審は、訂正発明は無効理由１及び２のいずれによっても無効とすることはできないと判断する。その理由は、以下のとおりである。
１ 優先権主張の効果について
（１）本件特許については、平成１１年７月２８日に出願された特願平１１－２１４３６９号（甲２。以下「基礎出願」という。）に基づく国内優先権が主張されているところ、基礎出願の明細書、特許請求の範囲及び図面（以下「基礎出願の明細書等」という。）には、抗微生物剤の薬効評価法に関する発明が開示され（請求項１、請求項９、【０００１】）、当該評価法に用いられる生体試料として、動物から採取した背部又は足裏部皮膚、爪などが挙げられ（【００１４】）、抗微生物剤の投与方法として、外用塗布、経皮投与、経口投与などが挙げられ（【００２０】）、実施例においては、KP-103（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール）をポリエチレングリコール＃４００：エタノール（７５：２５ｖ／ｖ）混液に１％濃度で溶解した液剤を、トリコフィトン メンタグロフィテスを感染させた趾間型白癬モデルであるモルモットの足裏皮膚に塗布して治療した後、その足裏皮膚を切り取って、KP-103の薬効を評価したことが記載されている（【００３９】～【００５９】）。
（２）しかしながら、基礎出願の明細書等には、KP-103を爪に外用塗布して爪白癬の治療に用いることについての明示的な記載や示唆はなく、KP-103が外用爪白癬菌治療剤として有効であることが示されていないから、訂正発明が記載されているということはできない。
したがって、訂正発明は、基礎出願に基づく優先権主張の効果を享受することはできず、訂正発明の進歩性の判断の基準日は、本件特許の現実の出願日である平成１２年７月１１日（以下「本件出願日」という。）となる。
２ 本件明細書に記載された事項
本件明細書には、次のとおりの記載がある（なお、下線は当審が付したものがある。）。
「【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原微生物の検出法、病原微生物に対する抗微生物剤の薬効評価法、および抗微生物剤の検出法に関する。また本発明は、前記薬効評価法に基づいて得られる抗微生物剤および爪真菌症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規な抗微生物剤（以下、薬剤ともいう）を探索するためには、動物モデルを用いた薬効評価法が必要であり、また、臨床上の治療効果を予知する上でも極めて重要であるため、薬効を正確に評価できる方法が必要である。
【０００３】
従来、白癬に対する抗真菌剤の薬効評価にはモルモットの背部、足底または趾間部にトリコフィトン メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）を感染させる実験的白癬モデルが使用されている。これらの動物モデルはすでにいくつかの抗真菌剤の開発に用いられてきた。これら抗真菌剤の薬効評価は、感染動物に抗真菌剤を塗布し、一定期間経過後に〔氏名省略〕を採取、裁断し複数の小断片に切り分け、この皮膚片を培地上で培養し、菌の発育が見られない断片の数またはすべての皮膚片で菌の発育が見られない動物または足の数を指標として行なわれている（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３６：２５２３－２５２５，１９９２，３９：２３５３－２３５５，１９９５）。以下、従来の薬効評価法を従来法という。
【０００４】
近年、白癬菌に対して強力なインビトロ活性を有しているラノコナゾール、アモロルフィンなどの薬剤が上市されたにも関わらず、臨床における治癒率の向上はあまり認められていない。その主な原因として、治療後に皮膚内の菌が完全に死滅していないために再び菌が増殖する再燃が指摘されている。
【０００５】
動物実験においても従来法でラノコナゾールのモルモット足白癬モデルにおける効果を評価すると、最終治療２日後では、２０足中全足に菌の陰性化が観察されたが、最終治療３０日後では２０足中１１足に再燃が観察され、最終治療２日後の効果と最終治療３０日後の効果とのあいだに相関性が認められなかった（36^(th) Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，New Orleans，Louisiana，1996，Abstr.F80）。
【０００６】
この原因としては、ラノコナゾールは極めて強いインビトロ抗白癬活性を有しており、最終治療２日後では〔氏名省略〕に殺菌作用を示す濃度の該薬剤がまだ残留しており、その〔氏名省略〕を採取して菌の検出のために培地上で培養した際に、〔氏名省略〕に残留する該薬剤が培地中に混入し、採取した皮膚内に菌が生存しているにもかかわらず培地上で菌の発育が阻止され菌が検出されなかったが、一方、最終治療３０日後では皮膚内に残留する該薬剤の濃度が低下し、皮膚内の菌は再増殖することができ、それゆえ菌が検出されたと考えた。
【０００７】
この仮説をもとに、あらかじめ菌を含有させた培地上にラノコナゾールによる治療後の皮膚片を置き培養した結果、皮膚片の周囲で菌の発育は完全に阻止され、皮膚内に該薬剤が残留していることが確認された。
【０００８】
したがって、従来法では皮膚内に残留する薬剤により見かけ上治療効果があるように評価されてしまい、薬効を正確に評価できないという問題点があることが明らかになった。
【０００９】
一方、真菌症の１種である白癬は皮膚糸状菌が皮膚（角質層）、爪および毛髪などのケラチン質に寄生することによって引き起こされる表在性の皮膚疾患であるが、とくに、爪に生じる爪白癬は、白癬による皮膚疾患の中でも難治性の疾患として知られ、爪甲の混濁、肥厚、破壊、変形などの症状を伴う。現在、この爪白癬の治療には経口剤（グリセオフルビン、タービナフィンなど）が用いられている。しかしながら、爪白癬を完全に治癒させるためには、半年以上という長期間服用しなければ治療効果が得られず、患者自身が服用を中断したり、または不規則な服用を行なうケースが多い。このことが爪白癬を完治することが難しい主な原因になっていると考えられている。また、長期間の服用によりグリセオフルビンでは内臓に対する副作用（胃腸障害、肝毒性）が問題となっており、タービナフィンについても副作用として肝毒性が報告されている。よって、患者のコンプライアンスを向上させるため、短期間で爪白癬を治癒させかつ経口剤と比較し全身性の副作用が少ない外用剤の開発が切望されている。
【００１０】
しかし、現在の外用抗真菌剤を爪甲に単純塗布した場合では薬剤が爪甲の厚い角質に充分に浸透できず、爪内の真菌に対して抗真菌効果を発揮することはできなかった。(Markus Niewerth and Hans C. Korting, Management of Onychomycoses, Drugs, 58: 283-296 1999)
【００１１】
さらに、外用抗真菌剤の実験的白癬モデルにおける治療効果は、前述したように従来法では評価できない。このことが、現在までモルモットの爪白癬モデルに対する薬効の報告が極めて少なかった原因と考えられる。
【発明の概要】
…（略）…
【００１３】
より具体的には、本発明によれば、病原微生物の検出および抗微生物剤の薬効評価は、動物または生体試料に病原微生物を感染させ、該感染の前または後に、抗微生物作用を有する化合物またはそれを含有する組成物からなる抗微生物剤を投与し、ついで前記抗微生物剤を除去したのち、病原微生物被感染部位に生存する病原微生物を検出することにより、実施することができる。
…（略）…
【００１５】
さらに、本発明はモルモット爪白癬モデルにおける抗真菌剤の正確な薬効評価を可能とする薬効評価法を提供することを目的とするものであり、また当該薬効評価法をもとに強力な抗真菌活性に加え、爪甲において良好な浸透性と貯留性、高い活性を保持することで、外用塗布で爪白癬に効果を発揮し、市販の経口剤と比較しても短期間で爪白癬を治癒することができる爪真菌症治療剤を提供することを目的とする。さらに、本発明は、治療上必要な量を充分に投与しても副作用を発現することのない効果的な爪真菌症治療剤を提供することを目的とする。
…（略）…
【００２１】
〔氏名省略〕という語は、表皮、真皮および皮下組織の３層を含み、付属器官として毛、爪、脂腺、汗腺、乳腺などを伴う組織を意味する。表皮は表面から順に角質層、淡明層、顆粒層、有棘層、および基底層の５層に区別され、角質層、淡明層および顆粒層は広義の角質層とされる。本明細書における角質とは、前記角質層の一部を表わすものとする。
【００２２】
爪という語は、爪甲、爪床、爪母を含み、その周囲の組織の側爪郭、後爪郭、爪上皮、爪下皮までを意味する。
…（略）…
【００２４】
真菌症とは、真菌が人や動物の組織内に侵入し増殖して発症にいたった疾患群をいい、通常、表在性真菌症と深在性真菌症に大別され、前者では、〔氏名省略〕と可視粘膜に病巣があり、後者では、内臓、中枢神経系、皮下組織、筋肉、骨、関節が侵される。とくに表在性真菌症の主なものとしては、トリコフィトン属、ミクロスポーラム属およびエピデルモフィトン属などの皮膚糸状菌の感染によって起こされる皮膚糸状菌症があり、白癬、黄癬および渦状癬の３疾患が含まれる。白癬は慣例的に皮膚糸状菌症と同義語的に用いられることがある。また、通常トリコフィトン属の皮膚糸状菌を白癬菌という。
…（略）…
【００２８】
本発明において、抗微生物剤の除去には、検出対象となる微生物ないし本評価法などに用いられる微生物に影響を与えなければとくに限定されるものではないが、簡便性の点で透析または限外ろ過が好適に使用される。
…（略）…
【００４６】
また前記抗微生物剤のうち、とりわけ好ましい化合物としては、後述するＫＰ－１０３のような薬効を示す化合物があげられる。
【００４７】
前記ＫＰ－１０３は、化学名：（２Ｒ、３Ｒ）－２－（２、４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールで表わされる抗真菌剤を意味する。当該化合物は、たとえば国際公開公報ＷＯ９４／２６７３４明細書（実施例１）に基づき、（２Ｒ、３Ｓ）－２－（２、４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２－［（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）メチル］オキシランと４－メチレンピペリジンとを反応させ、製造することができる。
【００４８】
また、本発明で爪真菌症治療剤として使用するＫＰ－１０３はこれまでに抗真菌活性が知られている（国際公開公報ＷＯ９４／２６７３４）が、爪真菌症への効果は確認されていない。
【００４９】
そのようにして得られた抗微生物剤は、薬剤組成物として用いることもでき、微生物を殺菌するための薬剤組成物として用いることができる。したがって、真菌症などの疾患を完全に治療し再燃を防止する薬剤組成物ともなる。
【００５０】
爪真菌症とは、前記表在性真菌症の一種であり、真菌が人や動物の爪に侵入し増殖して発症にいたった疾患群をいい、人の爪真菌症の主な原因菌はトリコフィトン属のトリコフィトン ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）およびトリコフィトンメンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）である。希にミクロスポーラム属、エピデルモフィトン属、カンジダ属、アスペルギルス属、フザリウム属などが原因菌となることがある。
【００５１】
本発明の爪真菌症治療剤の適応症としては、原因菌がトリコフィトン属の場合の爪白癬、カンジダ属の場合の爪カンジダ症、そのほかの真菌の場合の爪真菌症（狭義）があげられる。
…（略）…
【実施例】
…（略）…
【００７６】
［実施例４および５の前処理］
[1] 菌液の調製とモルモット爪および足白癬モデルの作成
前記比較例１の前処理の菌液の調製において、菌株トリコフィトン メンタグロフィテス ＫＤ－０４株を、トリコフィトン メンタグロフィテス ＳＭ－１１０株とし、そのほかは同一の方法で菌液を調製した。
【００７７】
前記モルモット趾間型足白癬モデルの作成において、Ｈａｒｔｌｅｙ系７週齢雄性モルモットを、Ｈａｒｔｌｅｙ系５週齢雄性モルモットとし、感染７日後にペーパーディスクおよび包帯を除去したところを、感染２１日後とし、その他は同一の方法でモルモット爪および足白癬モデルを作成した。感染６０日後において足裏皮膚および爪甲内への白癬菌の感染が確認された。
【００７８】
[2] 被検物質の調製およびモルモット爪および足白癬に対する治療
被検物質として液剤はＫＰ－１０３、アモロルフィンおよびタービナフィン原末をそれぞれポリエチレングリコ－ル＃４００：エタノ－ル（７５：２５ｖ／ｖ）混液に１％濃度で溶解し調製した。タービナフィンのカプセル剤は市販の錠剤を破砕したのち、ミグリオール８１２（ミツバ貿易（株））に１００ｍｇ／ｍｌになるようにガラスホモジナイザーを用いて均一に懸濁させ、投与当日に体重を測定し、４０ｍｇ／ｋｇになるようにカプセルに分注し調製した。感染６０日目から１日１回、連日３０日間、ＫＰ－１０３、アモロルフィンおよびタービナフィンの液剤０．１ｍｌを１足の足裏皮膚および爪に塗布し、タービナフィンのカプセル剤は１カプセル（４０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。
【００７９】
実施例４ 爪白癬に対する薬効評価
爪白癬に対する効果は以下の方法で評価した。
【００８０】
最終治療の２日後に動物を安楽死させたのちに各動物の後足を採取し酒精綿で充分に清拭した。後足１足分の爪（計３個）を切り出し、ハサミで充分に切り刻んだのちに、ガラスホモジナイーザーに移し、２％ブタ膵臓由来トリプシン（ＢＩＯＺＹＭＥ社製）を含むリン酸緩衝化生理食塩液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｔｓ、宝酒造株式会 社製）４ｍｌを加え、ホモジナイズした。３７℃で１時間振盪して反応させた。遠心分離した後、沈澱をリン酸緩衝化生理食塩液で３回遠心洗浄することでトリプシンを除去した。沈澱物に滅菌蒸留水４ｍｌを加え、懸濁したのち、透析膜（分画分子量：１２０００～１４０００、セルロース製、ＶＩＳＫＡＳＥ ＳＡＬＥＳ社製）に入れ、蒸留水３L中、４℃で１４日間透析した。透析水は１日２回合計２８回交換した。遠心分離後、上清を除去した沈殿に生理食塩液１ｍｌを加え懸濁液とした。これを原液として１０倍ずつ希釈した。原液または希釈液１００μlを比較例１記載の抗生物質を含むサブローデキストロースアガー（Ｄｉｆｃｏ社製）培地（２０ｍｌ）に塗布し、３０℃で１０日間培養した。培養後、すべての培地に菌のコロニーが観察されない場合を菌陰性化とし（検出限界：１０個／足）爪内菌陰性化足数を求めた。培地上にコロニーが出現した場合はそのコロニー数（ＣＦＵ）を計測し、希釈率を乗じて１足あたりの爪内菌数を算出した。爪内菌数はクラスカル－ワーリス検定を行なった上で、チューキー法に基づく多重比較を行ない群間の有意差を解析した。それらの結果を図３に示し、それを表３にまとめた。図３においては、各処置群の爪内菌数をプロットし、それらの平均菌数を横線および数値で表わした。
【００８１】
前記懸濁液を用い実施例２と同様に本薬剤検出法により残留薬剤の確認を行ない、残留薬剤が充分に除去できていることを確認した。
【００８２】
実施例５ 足白癬に対する薬効評価
実施例４に記載した各動物から、後足の足裏皮膚を切り取り、前記実施例２の薬剤除去および残留薬剤の確認において、残留薬剤除去のための透析期間を３日間、透析水の交換を合計６回とし、そのほかは同一の方法で薬剤除去および残留薬剤の確認を行ない、残留薬剤が充分に除去できていることを確認した。
【００８３】
ついで、実施例４と同様の方法で薬効評価を行なった（検出限界：２０個／足）。それらの結果を図４に示し、それを表４にまとめた。図４においては、各処置群の皮膚内菌数をプロットし、それらの平均菌数を横線および数値で表わした。
【００８４】
【表3】 （当審注：爪白癬に対する効果）
〔図省略〕
【００８５】
図３および表３に示すように、いずれの群においても３０日間治療では爪内菌陰性化足は観察されなかった。しかし、ＫＰ－１０３は外用基剤と比較して有意に爪内菌数を減少させ、その治療効果は経口タービナフィンと比較し有意に優れていた。一方、アモロルフィンおよびタービナフィン（外用、経口）では基剤と比較して有意な殺菌効果は認められず、治療効果を発揮することはできなかった。以上より、ＫＰ－１０３は外用塗布で爪白癬に対して効果を発揮し、経口タービナフィンと比較し早期に爪白癬を治癒できることが示唆された。
【００８６】
【表4】 （当審注：足白癬に対する効果）
〔図省略〕
【００８７】
図４および表４に示すように、ＫＰ－１０３、タービナフィン、アモロルフィンのいずれの薬剤も足白癬に対して菌陰性化足の割合および皮膚内菌数のいずれで評価しても優れた治療効果を示した。一方、図３および表３で示したようにタービナフィンおよびアモロルフィンは爪白癬には治療効果を示さなかったが、ＫＰ－１０３は爪白癬に対しても優れた殺菌効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
前記のとおり、最近開発されたラノコナゾールのような白癬菌に対して極めて強力なインビトロ活性を有する薬剤は従来法で評価すると治療後の〔氏名省略〕に残留する薬剤により、皮膚内の菌の発育が阻止され、皮膚内に治療されなかった菌が存在しているにも関わらず菌陰性と判定されている。
【００８９】
これに対して本発明は、治療後の皮膚などの動物または生体試料の微生物被感染部位を透析膜などを用いて透析することにより残留する抗微生物剤を除けるため、正確に抗微生物剤の薬効を評価することができる。さらには、従来法では抗真菌作用などの抗微生物作用の定量的な比較は困難であったが、本評価法では皮膚などの動物または生体試料の微生物被感染部位に生存する微生物数が正確に定量できるため抗微生物作用の定量的な比較も出来る。また、本評価法での治療効果は従来法での再燃の結果を反映しており、本評価法により治療後の早い時期の評価により再燃の防止効果を予測することができる。したがって、本評価法では、抗微生物剤の真の薬効を評価でき、さらには生体内での除菌効果に優れる抗微生物剤または再燃を起こさない完治型の抗微生物剤を選択することが可能となる。以上のことから、本評価法は抗微生物剤の評価法として非常に有用性が高い。
【００９０】
また、爪真菌症においては、本評価法により爪白癬モデルにおける爪真菌症治療効果を正確に評価することが初めて可能となった。
【００９１】
本評価法により爪真菌症治療効果を評価した結果、ＫＰ－１０３は、従来の外用抗真菌剤では効果が得られなかった爪真菌症に対して単純塗布で優れた治療効果を発揮することが明らかとなった。外用塗布であるため、経口剤に見られる全身性の副作用が無く、さらには、臨床使用されている経口剤と比較しても短期間で爪真菌症を治癒させるために患者のコンプライアンスの向上も期待できる。したがって、爪真菌症治療剤として産業上大変有益である。」
「【図３】 （当審注：爪白癬に対する効果）
〔図省略〕
」
「【図４】 （当審注：足白癬に対する効果）
〔図省略〕
」
３ 無効理由１（甲１－１に基づく進歩性欠如）について
（１）本件出願日当時の周知技術及び技術水準
ア 白癬について
表在性白癬は、真菌の一つである皮膚糸状菌（皮膚糸状菌のうちTrichophyton属のものが白癬菌）が毛髪、爪及び〔氏名省略〕層で増殖することにより生じる疾患で、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、足白癬、手白癬、爪白癬などがあり、爪白癬のほとんどは、T.rubrum（８割強）及びT.mentagrophytesが原因菌であることは周知であった（甲３、甲２０、乙９）。
イ 爪と毛髪の類似性について
以下の、甲９、甲１０、甲１９、甲２１、甲２３、甲３５の記載によれば、本件出願日当時、爪と毛髪が、いずれも硬ケラチンを含み、アミノ酸組成も互いに類似することは周知であった。
・甲９には、「表皮の特殊化した爪や毛の硫黄含有量の多いケラチンを硬ケラチン，硫黄含有量の少ない角質層のケラチンを軟ケラチンという．」（２７８頁左欄２２行～２４行）と記載されている。
・甲１０には、「毛と爪は、〔氏名省略〕のうちでも特殊なものです。これらはともに硬タンパク質のケラチンを多くふくんで、かたくなっており、〔氏名省略〕の外層を保護するとともに、触覚を敏感に感知する役割を果たしています。」（８１頁左欄最下段落）と記載されている。
・甲１９には、「２－６－２． 爪の構造と組成
…（略）…一般に爪とよばれているのは，爪甲nail plateをさしている．爪甲は〔氏名省略〕の角層に相当し，生きた細胞ではなく，硬いケラチンで，薄板状の角化細胞が密着して成り立っている．…（略）…
爪は毛髪とは形態的には異なっているが，同じケラチン蛋白であるため，爪のアミノ酸組成は，表皮の角層に比較し毛髪に近似していることが報告されている．」（６６頁下から１１行～下から３行）と記載されている。
・甲２１には、「（１）爪はhard keratins（毛髪分化型ケラチン）に加えて僅かではあるがＫ１０ケラチン（皮膚分化型ケラチン）も含むこと，（２）これら分化型ケラチンの大部分は爪母では別々の部位に局在化して発現されるが，（３）一部の爪母細胞は毛髪と〔氏名省略〕の分化型ケラチンを同時に発現していることを報告し，爪は毛髪と〔氏名省略〕の角化特性を合わせ持つ興味深い組織であることを示してきた。」（１１３頁右欄１４行～２１行）と記載されている。
・甲２３には、「爪甲は角化した上皮構造であり、化学的にはほとんど着目されない。窒素はその主要な成分であり、タンパク質としての性質を証する。また、微量の金属元素 Ca、Mg、Na、Fe、Cu、Zn を含む。かなりの量の硫黄が、ケラチンの硫黄含有アミノ酸のスルフィド及びジスルフィド官能基として存在する。Table 1では爪甲を構成するアミノ酸の完全なリストを、毛髪及び角質層のアミノ酸と比較している。爪甲は組成的に角質層よりも毛髪に近いことがわかる。これは、熱分析的挙動、力学的挙動、及び保湿挙動にも該当する。」（２３４頁１行～８行）と記載されている。
・甲３５には、「２ 爪甲の構造と白癬菌の分布
…（略）… 一般的に，爪と呼ばれる爪甲は〔氏名省略〕の付属器官の1つであり,手足の指の背面の表皮から生じる角質の薄い板のことである．これは，〔氏名省略〕での角質層に相当する．〔氏名省略〕層は軟ケラチンと呼ばれる硫黄含量が少ないタンパク質を主成分として構成されているが，爪甲は硬ケラチンと呼ばれる硫黄含量が多いタンパク質で主に構成されている．また，その爪甲の構成成分は毛髪と類似している．この爪甲の主成分である硬ケラチンの化学構造は非常に複雑であり，その骨格をなすポリペプチド鎖はジスルフィド結合によって架橋されており，物理化学的に安定な水に難溶性のタンパク質としての特色を有している．」（５６９頁左欄下から７行～右欄９行）と記載されている。
ウ 爪白癬の治療について
以下の、甲７、甲２８－２、甲３０、甲３１－１、甲３２、甲３５、乙１、乙６、乙７、乙９、乙１６、乙１７の記載によれば、次のことが理解できる。
本件出願日当時、外用剤による爪白癬の治療を効果的に行うためには、抗真菌剤を爪甲の角質内に浸透させ、爪白癬の原因菌が存在する爪甲下層と爪床へ抗真菌剤を送達させる必要があるところ（甲３１－１、甲３５、乙１、乙１６）、爪甲は、〔氏名省略〕と比べて硬く、厚く緻密であり、抗真菌剤がその内部まで浸透（透過）しにくいことから（甲３１－１、甲３２、乙１、乙６、乙７、乙１６、乙１７）、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であるとされ、そのような状況下、爪白癬の治療には内服薬が第一選択になっていた（甲７、甲２８－２、甲３０、甲３１－１、甲３２、甲３５、乙１、乙６、乙７、乙９、乙１６）。
・甲７には、「しかし外用剤では角層の厚い部位や爪，毛には薬剤が浸透しないので，角質増殖型の白癬やカンジダ症，あるいは爪白癬などの治療には，どうしても内服薬が第一選択となってしまう.」（１５４頁左欄下から２行～右欄２行）と記載されている。
・甲２８－２には、「ヒトの爪は化学的組成と透過性とに関して角質層よりも髪に類似する。窒素が爪の主要構成要素であり、このことは爪のタンパク質性を実証する。成長した爪の総脂質含量は０．１～１．０％であるが、角質層の脂質は約１０重量％である。爪は角質層よりも１００～２００倍厚く、抗真菌剤に結合し、保持する非常に高い親和力と容量とを有する。その結果、爪を通って標的部位（爪床、図４、Ｎｏ．１６を参照）に達する薬剤は殆どない。これらの理由のために、爪真菌症の局所療法は一般的に今まで無効であった。」（２頁１４行～２２行；甲２８の【０００８】に対応する。）と記載されている。
・甲３０には、「現在爪白癬治療における第一選択はグリセオフルビン（以下GF）内服である。」（１０７２頁左欄２行～３行）と記載されている。
・甲３１－１には、
「【０００２】
【従来の技術】爪白癬症は、皮膚糸状菌により惹起される爪の疾患で、爪甲の混濁、肥厚、破壊、変形などの症状を伴う頑固な疾患である。これまで治療方法としては、抗真菌剤を配合した外用剤またはグリセオフィブリン（当審注：「グリセオフルビン」を意味すると解される。）を含有する経口剤が用いられているが、従来の外用剤では爪の角質が硬く薬物が爪の内部に浸透できないため効果がほとんどなく、通常根治療法としてはグリセオフィブリンの経口剤が用いられている。しかしながらグリセオフブリン（当審注：「グリセオフルビン」を意味すると解される。）の経口剤は、長期間服用しないと効果がでないため内臓に対する副作用が問題となっていた。外用剤による効果的な治療方法として、特開昭６２－１５５２０５号公報が開示されている。これは１－ヒドロキシ－２－ピリドンを含有するマニュキュア液である。また特開平２－２６４７０８号公報にはアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エステルの共重合物を被膜形成剤とする抗真菌剤を含有するマニュキュアが開示されているが、これらはいずれも爪への薬物の付着性はあるが、薬物を爪の角質の内部へ浸透させるには至ってなく、満足する治療剤とは言えなかった。足白癬（水虫）、手白癬などの白癬症は、角質の深部に寄生するため薬物が浸透しにくく非常に治りにくい病気である。手や足にできたものでも治療は困難であるが、特に爪白癬症の場合、爪の角質が硬いため薬物の浸透性は更に悪く、これまで外用剤で爪白癬症を治すことは不可能であると考えられていた。従って爪白癬症の治療に関しては、薬物を角質内に浸透させ且つ長期間貯留させることが治療の重要な鍵となる。そこでこれまで爪白癬症の治療を目的として、種々の製剤が開示されているが爪の角質内部への浸透性およびび貯留性に優れた製剤はなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記で述べたように、爪白癬症の治療剤としては爪に対して付着性が強くしかも爪の角質に薬物が充分浸透し且つ長期間貯留する製剤とする必要がある。従って、本発明の目的は、爪の角質への付着性に優れた製剤、爪の角質へ浸透性及び貯留性に優れた製剤を得ることにある。」と記載されている。
・甲３２には、「爪板（当審注：爪甲）があまりに厚くしかも緻密であるので薬剤が実用的な速度で浸透できない。爪は表皮から得られる点で〔氏名省略〕の薄層角質に類するものであるが、爪板は、硬質のケラチン（高二硫化物結合）から主になり、薄層角質より約１００倍厚い。」（７頁下から１０行～下から８行）と記載されている。
・甲３５には、「爪に感染する白癬菌のほとんどはTrichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesであり，これらの白癬菌は爪甲上層，爪甲下層，爪床（爪甲下角質）及び爪上皮を侵す場合が多く，それらの中でも，爪甲下層と爪甲下角質での感染率は非常に高いことが知られている．したがって，局所適用製剤による爪白癬の薬物治療を効果的に行うには，爪甲下層及び爪床へ抗真菌剤を送達させることが非常に重要であり，そのためには薬物の爪甲透過機構を十分に理解したうえで，薬物の爪甲透過を促進させる方法を開発する必要がある．」（５７０頁左欄５行～同欄１５行）と記載されている。
・乙１には、「ヒトの爪甲は一般的に一つか三つの層から構成されていると考えられているが、三層モデルがより広く受け入れられている（スピアマン（1978）；ドーバー（1980））。ヒトの爪甲の上層、中層そして下層は、背爪、中間爪、腹爪とそれぞれ呼ばれる（図1）。加えて、爪床と呼ばれる、爪甲の下の組織は、生きた表皮から構成されている。ヒトの爪甲における菌の分布に関する情報は、白癬症性の爪真菌症の治療において必要とされている。背爪、腹爪、爪下のケラチンそして胎生爪皮は、Trichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesのような菌によって感染する（セイガー(1948)；ジルソン＆パイパー（1957）；アキバ（1971））。これらの爪の構成要素の中で、ほとんどの場合に感染が発見されるのは腹爪と爪下のケラチンである。」（２７１頁左欄１行～右欄４行）、「白癬症性の爪真菌症は、内服の抗真菌剤によって主に治療されてきた（ピーッポネンなど（1992）；ヴィラール＆ジョーンズ（1992））。全身療法の場合、抗真菌剤は、爪床と爪母の下の真皮中の血液から腹爪と爪下のケラチンへ届けられる（マチューなど（1991））。他方で、抗真菌剤は、以下のような局所療法の場合には、爪の透過性が低いため、腹爪や爪下のケラチンまで届けられない。それぞれの層は特徴的な物理化学的性質を持っており、そして、それゆえに各層の薬剤の透過性が異なりうる。」（２７１頁右欄８行～２７２頁左欄２行）と記載されている。
・乙６には、「ヒトの爪の透過性
その化学成分によって、爪甲は薬剤の浸透に対する効果的な障壁を形成する。それゆえに、爪の奥へ貫通する有効成分の拡散は、皮膚などの他の膜と比べると、極めて乏しい。したがって、爪の感染症治療のための外用剤は現在までのところ、効果的ではなかった上に、爪の透過性に関する情報は未だに限られたままである。今のところ、アメリカでは経口の抗真菌療法のみが爪白癬の治療に承認されている。」（３６９頁 「PERMEABILITY OF THE HUMAN NAIL」 第１パラグラフ１行～６行）、「分配係数又は親油性の上昇に伴い、ヒトの爪甲とウシの蹄の両方とも、透過係数は上昇するものではなかったということが認められた。そのため、爪は親油性の分配膜というよりもむしろ親水性のゲル膜として機能しているように思われると著者たちは述べた。アセトアミノフェンとフェナセチンの浸透は、薬剤の最大の通過量が、水又は膨潤したケラチン基質への可溶性の関数であることを示していた。この研究は薬剤の水への可溶性が、爪の疾患のための外用剤を考案する際の重要な考慮するべき事柄であることを示していた。」（３７１頁２７行～３４行）、「ケラチンネットワークの高度な架橋という性質によって有効成分が爪の内側や爪床の感染している場所に到達することは困難になる。」（３８３頁２行～４行）、「薬剤(抗真菌剤を含む)の爪甲における透過性が非常に悪いことから、最近の研究では、爪における薬剤の浸透を促進することに焦点が合わせられている。爪甲にわたる薬剤の輸送を促進する可能性がある方法とは、ケラチン基質におけるジスルフィド結合(－S－S－)を還元する能力がある薬剤で爪を処理することである。数名の研究者は、爪における薬剤の局所浸透を向上させるための有効な還元剤として、N-アセチル-1-システインの有用性を報告している。尿素も、爪における浸透の促進に関して有益な効果を及ぼすことが報告されている。」（３８３頁１４行～２０行）と記載されている。
・乙７には、「指爪及び足爪の白癬は、他の身体の場所における白癬とは対照的に、薬剤による治療で根絶することが特に難しい。これは、爪に固有の要素（初期の薬剤の効果が相対的に低いことに加え、硬くて保護的な爪甲、爪床と爪甲の間の病原菌の隔離、そして爪の成長が遅いこと）の結果である。」（４１５頁右欄７行～１３行）、「爪真菌症の治療に使用される抗真菌剤
爪真菌症の治療は古くから試みられてきたが、現在まで、成功例は限られていた。見苦しい病変の原因は表面的なものであるという認識から，初期の治療法は外用剤であった。局所皮膚糸状菌感染症の治療に広く用いられている外用剤には，イミダゾール系（ケトコナゾール，エコナゾール，オキシコナゾール），アリルアミン系（ナフチフィン，テルビナフィン塩酸塩），ピリドンのシクロピロックスオラミンがある。しかし，これらの外用剤は爪の真菌感染症に対して，爪全体に浸透して感染を根絶することができないため，一般に効果がない。最近になって、これらの局所的に浸潤する感染症の菌の性質が分かり、爪真菌症に対して全身的に活性のある薬剤が開発された。」（４２２頁左欄 「ANTIMYCOTIC AGENTS USED TO TREAT ONYCOMYCOSIS」 第１パラグラフ）と記載されている。
・乙９には、
「６．爪白癬Tinea unguium
…（略）…
治療
外用剤は一般に無効で，グリセオフルビンが著効を示す。１日375～500mgを分服させ，…（略）…内服を継続させる。…（略）…また抗白癬外用剤と尿素軟膏を併用してODT（密封包帯法）を行うことにより治癒することがある。」（６１頁１５行～６２頁２０行）と記載されている。
・乙１６には、「米国では、いくつかの局所用抗真菌剤が市販されている。これらには、ケトコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾールなどのイミダゾールや、ナフチフィン、塩酸テルビナフィンなどのアリルアミン、及びピリドン化合物であるシクロピロックスオラミンが含まれる。現在使用されている外用剤は、足白癬、下腿白癬、足趾間部白癬などの限局性の皮膚糸状菌感染症の治療には非常に有効であるが、真菌性爪感染症の大多数の治療には有効ではない。爪真菌症患者のほとんどは遠位爪下型の影響を受けるため、これらの外用剤の爪床や爪甲の下面への浸透が限られているため、長期にわたる使用でも、真菌が侵される主要部位への到達が妨げられている。幸いなことに、新しい経口剤は爪床と爪甲を治療濃度で貫通し、これらの部位で持続することができ、多くの場合、感染は消失する(表1)。」（３３９頁～３４０頁 右欄「Topical therapy」 第１パラグラフ）、「従来、爪真菌症に対する局所単剤療法は治療に有効ではなかった。チオコナゾール28%溶液及びアモロルフィン5%ネイルラッカーを含む新しい局所用製剤は、一部の患者に治癒をもたらした。これらの薬剤の有効性、至適治療プロトコル、及び真菌性爪感染症の治療に用いられる薬剤における最終的な位置付けを定めるためには、さらなる研究が必要である。」（３４５頁 左欄 下から１６行～下から６行）と記載されている。
・乙１７には、「爪甲真菌症の治療はこれまで困難であったが、その理由の一つは爪ユニットに特有の吸収特性があるためである。薬剤が効果を発揮するためには、抗真菌剤が患部の爪組織に浸透し、病原体が根絶されるまで高濃度で維持されなければならない。爪甲への浸透性が低い局所用抗真菌剤は、爪真菌症の治療には限定的な効果しかない。
初期の全身療法であるグリセオフルビン及びケトコナゾールも不十分であることが判明している。グリセオフルビンは作用スペクトルが狭く、長期間の治療が必要である。さらに、治癒率が低く、再発率が高いため、爪真菌症における有用性はさらに制限される。ケトコナゾールはグリセオフルビンより治癒率が高いことが示されているが、長期治療(足指の爪には12～18ヵ月)が必要であり、再発率は高い。さらに、ケトコナゾールは薬物相互作用及び肝毒性などの重篤な薬物副作用のリスクを伴う。」（Ｓ２２頁左欄下から２２行～下から４行）と記載されている。
（２）甲１－１に記載された発明
甲１－１は、１９９６年に開催された学会の予稿集の１１３頁であるところ、上記第６の１に示した記載事項のうち、「F80 実験的表在性真菌症に対する新規外用抗真菌剤トリアゾール、KP-103の治療有効性」と題する項目（以下「F80」ということがある。）には、KP-103の１％溶液を、モルモットの皮膚糸状菌症モデル（体部白癬、足白癬、趾間型足白癬）に１日１回局所投与（〔氏名省略〕への塗布）した場合の治療効果は、ネチコナゾール（NCZ)よりも優れており、ラノコナゾール（LCZ）及びブテナフィン（BTF)とほぼ同等であり、KP-103の皮膚糸状菌症（体部白癬、足白癬、趾間型足白癬）に対する優れた効果は、高い活性と、角質層での長い保持時間に起因すると考えられることが記載されている。
また、甲１－１の「F78 KP-103、新規外用抗真菌剤トリアゾール：アゾリルアミン誘導体の構造活性相関」と題する項目には、KP-103の化学構造が記載されているから、上記「F80」におけるKP-103も、この化学構造を有することが理解できる。
そうすると、甲１－１には、次の発明（以下「甲１－１発明」という。）が記載されているといえる。
「新規外用抗真菌剤トリアゾールである、以下の化学構造を有するKP-103を有効成分として含有し、〔氏名省略〕への塗布により投与して皮膚糸状菌症に対する治療効果を有する溶液であって、皮膚糸状菌症が足白癬である、溶液。
〔図省略〕
」（当審注：式Ｉの置換基Ａｍが右式の化学構造である化合物が「KP-103」である。）
（３）訂正発明について
ア 対比
訂正発明と甲１－１発明とを対比する。
甲１－１発明の「新規外用抗真菌剤トリアゾールである、以下の化学構造（当審注：化学構造式は省略）を有するKP-103」は、訂正発明の「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩」に相当する。
また、甲１－１発明の「皮膚糸状菌症」と訂正発明の「爪真菌症」とは「真菌症」である点で共通し、甲１－１発明の「足白癬」と訂正発明の「爪白癬」とは「白癬」である点で共通する。そして、甲１－１発明の「〔氏名省略〕への塗布により投与して皮膚糸状菌症に対する治療効果を有する溶液」と訂正発明の「外用爪真菌症治療剤」とは「外用真菌症治療剤」である点で共通する。
そうすると、訂正発明と甲１－１発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。
＜一致点＞
「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩を有効成分として含有する、外用真菌症治療剤であって、真菌症が白癬である、前記治療剤。」
＜相違点１＞
治療対象が、訂正発明では、「爪真菌症」である「爪白癬」と特定されているのに対し、甲１－１発明では、「皮膚糸状菌症」である「足白癬」と特定されている点。
イ 相違点１について
（ア） 甲１－１の「F79 新規外用抗真菌剤トリアゾール、KP-103のin vitro活性」と題する項目（以下「F79」ということがある。）には、KP-103は、T.rubrum及びT.mentagrophytesに対し、抗真菌作用を有することが記載されている。
また、上記（１）アで述べたように、T.rubrum及びT.mentagrophytesは、甲１－１の「F80」に記載された体部白癬や足白癬と同様に表在性白癬の一つである爪白癬の原因菌であり、爪白癬のほとんどは、T.rubrum（８割強）及びT.mentagrophytesが原因菌となっていることが周知であった（甲３、甲２０、乙９）。
そこで、足白癬に対する外用剤として使用することができる甲１－１発明のKP-103は、爪白癬の原因菌であるT.rubrum及びT. mentagrophytesに対し抗真菌作用を有することから、KP-103を、治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用できることを、当業者が容易に想到することができたか否かについて、以下検討する。
（イ） ここで、まず、本件出願日当時の外用爪白癬治療剤に関する技術水準を検討する。
本件出願日当時、爪白癬は難治性の疾患として知られ、爪白癬を経口剤（内服薬）で治療しようとする場合、肝障害などの副作用の問題があることから、従来から外用剤（局所製剤）の開発が望まれてきた（甲３、甲２８－２、甲３０、甲３１－１、乙１７）。
しかし、上記（１）ウにおいて述べたように、外用剤による爪白癬の治療を効果的に行うためには、抗真菌剤を爪甲の角質内に浸透させ、爪白癬の原因菌が存在する爪甲下層と爪床へ抗真菌剤を送達させる必要があるところ（乙１６、甲３１－１、甲３５）、爪甲は、〔氏名省略〕と比べて硬く、厚く緻密であり、抗真菌剤がその内部まで浸透（透過）しにくいことから（甲３１－１、甲３２、乙１、乙６、乙７、乙１６、乙１７）、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であると当業者は認識していたといえ、そのような状況下、爪白癬の治療には経口剤（内服薬）（グリセオフルビン、イトラコナゾール、テルビナフィン（タービナフィン）等）が第一選択になっていた（甲７、甲２０、甲２８－２、甲３０、甲３１－１、乙６、乙７、乙９、乙１６）というのが、本件出願日当時の技術水準であった。
このような技術水準を考慮すると、抗真菌剤であるチオコナゾールについて、外用で爪真菌症に有効であることが報告され（甲５、甲６）、また、塩酸アモロルフィンなどの抗真菌剤の爪浸透性を高めることのできる被膜形成性抗真菌剤組成物が知られ（甲４）、抗真菌剤の爪浸透性を高める手法（病変部の爪切りなどによる除去、抗真菌剤含有のネイルラッカー、尿素等の配合剤、ODT等）が提案されていた（甲３、甲２０、甲３０、甲３５、乙１６）との事情を考慮しても、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であると当業者は認識していたといえることから、甲１－１発明のKP-103という特定の抗真菌剤が、爪の内部まで浸透（透過）でき、治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用できることを当業者が予測することは、困難であったといえる。
（ウ） 次に、KP-103について知られていた知見に着目すると、甲８には、一般に、外用抗真菌剤のほとんどは、ケラチン（角化組織の主要な構成成分）の添加により、実質的にT.mentagrophytes活性が減少するものの、KP-103は、ケラチン（ヒト毛髪）の添加による活性の減少がほとんど見られず、経皮吸収に加えて経毛包吸収でも〔氏名省略〕へ容易に浸透することを確認したことが記載され、KP-103の優れた効果は、抗真菌活性に加えて、〔氏名省略〕における良好な浸透性と、活性の低下が少なかったことに起因すると考えられることが記載されている。
また、甲２７には、KP-103は、毛髪懸濁液中又は摘出ヒト角質層上での培養の結果から、T.mentagrophytes等の多種多様な病原性真菌に対して活性を示し、〔氏名省略〕の角質層との親和性が低いため、その抗真菌活性は〔氏名省略〕の角質層でよく保たれるようであることが記載されている。
甲８及び甲２７の上記記載によれば、KP-103は、毛髪ケラチンの存在下でも活性が低下しないことから、KP-103は毛髪ケラチンとの親和性が低いことが知られていたといえる。
しかし、〔氏名省略〕の角質層の抗真菌剤への影響を検討するために毛髪を使用し得ることが知られており（甲２５、甲２６）、爪と毛髪がいずれも硬ケラチンを含み、アミノ酸組成も互いに類似することが周知であったこと（上記（１）イを参照。）を考慮しても、抗真菌剤の爪浸透性を検討するために毛髪を使用し得ることは知られていなかったことから、甲８や甲２７の上記記載に接した当業者が、KP-103の爪浸透性についての知見を取得するとは認め難い。
また、抗真菌剤の爪浸透性には薬剤の水溶解度といった因子が影響を及ぼすと考えられ（甲３５）、抗真菌剤の爪浸透性は、抗真菌剤と硬ケラチンとの親和性のみで決定されるとはいえないので、甲８及び甲２７により、KP-103と毛髪ケラチンとの親和性が低いことが知られていたとしても、KP-103の爪浸透性は不明であったというほかない。
そうすると、甲８及び甲２７の上記記載を考慮しても、KP-103を、治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用する動機付けがあったとはいえない。
（エ） したがって、甲１－１発明のKP-103が、治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用できることを当業者が容易に想到することができたとはいえないと判断するのが相当である。
ウ 訂正発明の効果について
（ア） 本件明細書には、治療後の生体試料を透析して残留する抗微生物剤を除くという新たな評価法により、爪白癬モデルにおける爪真菌症治療効果を正確に評価することが初めて可能となったこと、及び、この評価法により、KP-103は、従来の外用抗真菌剤では効果が得られなかった爪真菌症に対して単純塗布で優れた治療効果を発揮することが明らかになったことが記載されている（【００８９】～【００９１】）。
上記の具体的な実験結果を示す実施例４及び実施例５に関し、本件明細書（【００７６】～【００８７】）には、モルモットの足白癬モデル又は爪白癬モデルを作成し、被検物質（KP-103、タービナフィン、アモロルフィン）をポリエチレングリコール♯４００：エタノール（７５：２５ｖ／ｖ）混液に１％濃度で溶解した液剤を、モルモットの足裏皮膚及び爪に連続３０日間塗布（１日１回（０．１ｍｌ））して実験を行い、上記新たな評価法を用いて評価を行い、外用基剤のみを塗布した場合又は３０日間タービナフィンカプセル剤（４０ｍｇ／ｋｇ）を連続３０日間経口投与（１日１回（１カプセル））した場合と比較した結果が示されている。
モルモットの足白癬モデルに対しては、KP-103液剤、タービナフィン液剤、アモロルフィン液剤のいずれの薬剤も、菌陰性化足の割合及び皮膚内菌数のいずれで評価しても優れた治療効果を示したのに対し（実施例５：図４及び表４）、モルモットの爪白癬モデルに対しては、KP-103液剤、タービナフィン液剤、アモロルフィン液剤のいずれの薬剤でも、爪内菌陰性化足は観察されなかったものの、爪内平均菌数（Log CFU±SD）（「CFU」は【００８０】によれば「コロニー数」を意味する。）に関しては、タービナフィン液剤（３．２１±０．４７）とアモロルフィン液剤（３．２６±０．５４）は、外用基剤（３．７０±０．４４）と比較して有意な変化がなかったのに対し、KP-103液剤（２．２０±０．５６）は、外用基剤（３．７０±０．４４）又はタービナフィン経口剤（３．８０±０．４４）と比較して、有意な殺菌効果があったこと（実施例４：図３及び表３）が記載されている。
（イ） 上記（ア）のとおり、モルモットの爪白癬モデルにおいて、外用のタービナフィン（３．２１±０．４７）、外用のアモロルフィン（３．２６±０．５４）よりも、訂正発明の外用のKP-103（２．２０±０．５６）が、爪内平均菌数をlogスケールで約１程度低減（菌数にして約１／１０程度にまで低減）させる効果を示している。
また、甲２９（乙３０）に、「今日では、グリセオフルビンとケトコナゾールは経口のテルビナフィン及び経口のイトラコナゾールに取って代わられており、いずれも米国において皮膚糸状菌を原因とする爪真菌症の治療のために承認されている。」（５８頁右欄８行～１１行）と記載されるように、経口のテルビナフィンは米国において爪真菌症の治療のために承認されており、一定程度の治療効果を有することが推認されるところ、上記（ア）のとおり、訂正発明の外用のKP-103（２．２０±０．５６）は、経口のタービナフィン（テルビナフィン）（３．８０±０．４４）よりも、爪内平均菌数をlogスケールで約１．６程度低減（菌数にして約１／４０程度にまで低減）させる効果を示している。
訂正発明のこれらの効果は、訂正発明の外用のKP-103の爪白癬に対する治療効果を推察させるといえるし、また、上記イ（イ）に説示した、爪甲は、〔氏名省略〕と比べて硬く、厚く緻密であり、抗真菌剤がその内部まで浸透（透過）しにくいことから、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であると当業者は認識していたとの技術水準を考慮すると、これらの効果を当業者が予測できたものということもできない。
エ 請求人の主張について
請求人主張中のエフィナコナゾールは、「KP-103」と表記する（以下同様）。
（ア） 請求人は、真菌症治療において、従来の外用真菌症治療剤（塩酸アモロルフィンやチオコナゾール：甲３、甲７）を外用爪真菌症治療剤として用いることは当業者において周知である（甲４～甲６）旨を主張する（審判請求書p.20～24）。
請求人が主張するように、従来の外用真菌症治療剤について、爪白癬への適用を試みることは行われていたといえる（甲４～甲６）。
しかしながら、甲４の、塩酸アモロルフィン等の爪浸透性の試験結果は、特定の組成を有する被膜形成性抗真菌剤組成物についてのものであるし、甲５の、チオコナゾールの爪浸透性も、ゲル形成剤を含む特定の組成物についてのものである。また、甲６には、その組成が不明な「チオコナゾール（28％）爪用液剤」を用いて、比較的少人数の被験者を対象に、コントロール群との比較のないオープン試験により爪真菌症に対する有効性を試験した結果が記載されるところ、一部の患者では外用のみで治療が可能であったことが記載されるに過ぎない。
ここで、上記イ（イ）で記載した技術水準を踏まえると、甲４～甲６の文献に基づいて、従来の外用真菌症治療剤が、外用爪真菌症治療剤としても用いることができることが、周知となっていたとまではいえない。また、塩酸アモロルフィンやチオコナゾールは外用真菌症治療剤として認可され使用実績が蓄積しているという意味で従来の外用真菌症治療剤であるが、これらとは異なって、そもそも、KP-103は、外用真菌症治療剤として認可され使用実績が蓄積しているわけではなく、塩酸アモロルフィンやチオコナゾールのような従来の外用真菌症治療剤とは異なるので、塩酸アモロルフィンやチオコナゾールについての知見を直ちにKP-103に適用できるとは考えられない。
したがって、請求人の上記主張は採用できない。
（イ） 請求人は、甲２９の表４（p.54）からもわかるように、そもそも足裏皮膚白癬と爪白癬の両方で使用されている抗真菌剤は多いといえる旨を主張する（口頭審理陳述要領書（請求人）p.28)。
しかしながら、甲２９（乙３０）には、表４で示された外用剤について、爪真菌症に対する治療効果がほとんどないことが記載されているから、甲２９の表４の記載に基づいて、本件出願日当時、足裏皮膚白癬と爪白癬の両方で使用されている外用抗真菌剤は多いということはできない。
したがって、請求人の上記主張は採用できない。
（ウ） 請求人は、甲１－１の「KP-103の皮膚糸状菌症及び皮膚カンジタ症に対する優れた効果は、高い活性と、角質層での長い保持時間に起因すると考えられる。」（F80）との記載について、仮に、角質層が爪甲までは想定していなかったとしても、白癬菌に感染する部位に含まれる爪床や爪下皮は表皮の角質であるから（甲２０、乙６、乙７）、当業者が、技術研究開発の対象として甲１－１から爪までは想定し得ないとは考えない旨を主張する（口頭審理陳述要領書（請求人）p.23～26）。
しかし、爪への適用を技術研究開発の対象として想定したとしても、KP-103が治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用できることを当業者が容易に想到することができたとはいえないことは、上記イ（イ）で述べたとおりである。
（エ） 請求人は、甲３１－１は、〔氏名省略〕に対する透過性の実験によって爪白癬治療への効果を期待しているものであり（その審査段階の拒絶査定においても、特許庁は、上記と同様の事項を前提とした判断をしている（甲３１－２）。）、甲３２は、爪周囲の〔氏名省略〕から薬剤を浸透させることで、〔氏名省略〕に対する抗真菌作用による爪白癬の治療を期待しているように、当業者が、病原菌の浸潤が始まることが多い表皮の角質に該当する部分からの治癒を期待することも合理的と考えられる旨を主張する（口頭審理陳述要領書（請求人）p.29-30）。
しかしながら、まず、甲３１－１は、〔氏名省略〕に対する透過性の実験（【０００９】～【００１１】）が、直接、爪に対する透過性を示すものであることを実証しているわけではない。
そして、甲３２は請求項１に「患った爪、あるいは患った爪とその周囲の〔氏名省略〕に」「局部的に投与」と記載するものの、爪ではなく、その周囲の〔氏名省略〕から浸透した「抗菌薬」が爪の真菌疾患にどの程度有効であるかを明記した記載はない。また、甲３２は、メルカプト基含有アミノ酸と尿素の配合を特徴とする製剤に関するもので、この特定の製剤を爪周囲の〔氏名省略〕に投与することを記載するにとどまるのであって、爪白癬の治療において、爪周囲の〔氏名省略〕が薬剤を浸透させる経路として既知であったとはいえない。また、上記イ（イ）で述べたような、「外用剤による爪白癬の治療を効果的に行うためには、抗真菌剤を爪甲の角質内に浸透させ、爪白癬の原因菌が存在する爪甲下層と爪床へ抗真菌剤を送達させる必要がある」との技術水準を考慮しても、爪白癬の治療において、爪周囲の〔氏名省略〕が抗真菌剤を浸透させる経路として既知であったと解すことはできない。仮に、抗真菌剤を浸透させる経路として、爪周囲の〔氏名省略〕が既知であったとしても、〔氏名省略〕から浸透する抗真菌剤であれば、爪真菌症に有効であるという技術常識は無く、かえって、上記イ（イ）で述べたように、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であると当業者は認識していた。
そうすると、甲３１－１及び甲３２の記載を考慮しても、甲１－１のKP-103が、爪に浸透するかが不明である場合に、病原菌の浸潤が始まることの多い表皮の角質に該当する部分からの治癒を当業者が合理的に期待するということはできない。
したがって、請求人の上記主張を検討しても、上記した当合議体の判断には影響しない。
（オ） 請求人は、訂正発明は、用途発明であるところ、審査基準では、仮に新規性を有している用途発明であっても、「既知の属性、物の構造等に基づいて、・・・否定される」とされており、訂正発明は、周知技術に照らせば、皮膚真菌症の治療に有効であることが知られていた外用剤が、〔氏名省略〕の付属器官の真菌症としての爪白癬の外用剤としても有効であるという程度の効果を有するにすぎず、当業者の予測を超えるような格別顕著な効果を基礎付けるものであるとはいえない旨を主張する（口頭審理陳述要領書（請求人）p.43）。
しかしながら、上記イ（イ）に説示した、爪甲は、〔氏名省略〕と比べて硬く、厚く緻密であり、抗真菌剤がその内部まで浸透（透過）しにくいことから、爪白癬の外用剤での治療は非常に困難で、一般的に無効であると当業者は認識していたとの技術水準を考慮すると、上記ウに説示したところの、訂正発明の有効成分が外用により爪白癬治療効果を奏するとの効果を、当業者が予測できたものとはいえない。
したがって、請求人の上記主張は採用できない。
（４）小括
以上のとおり、訂正発明は、甲１－１に記載された発明及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえないから、訂正発明に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではない。
よって、無効理由１は理由がない。
４ 無効理由２（甲１－２に基づく進歩性欠如）について
（１）本件出願日当時の周知技術及び技術水準
上記３（１）で述べたとおりである。
（２）甲１－２に記載された発明
上記第６の２によれば、甲１－２には、「（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール（以下「KP-103」という。）又はその酸付加塩を有効成分として含有する、抗真菌剤」が記載されるところ（請求項２）、KP-103の１％溶液を、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes KD－04）を背部の〔氏名省略〕に感染させたモルモット白癬感染モデルに、１日１回、１０日間、０．２ｍｌを塗布したところ、感染部位から切り出した皮膚組織片において、菌陽性となる割合が抑制されたことが記載されており（４頁左欄７行～同欄最終行、表２）、KP-103が、皮膚糸状菌であるトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes KD－04）の感染による白癬に対して外用で抗真菌活性を示したことが理解できる。
そうすると、甲１－２には、次の発明（以下「甲１－２発明」という。）が記載されているといえる。
「（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール又はその酸付加塩を有効成分として含有する、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes KD－04）に対する抗真菌活性を有する、外用皮膚真菌症治療剤。」
（３）訂正発明について
ア 対比
訂正発明と甲１－２発明とを対比する。
甲１－２発明の「（2R,3R）－２－（2,4－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（1H－1,2,4－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オール又はその酸付加塩」は、訂正発明の「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩」に相当する。また、甲１－２発明の「外用皮膚真菌症治療剤」と、訂正発明の「外用爪真菌症治療剤」は、いずれも「外用真菌症治療剤」である点で共通している。
そうすると、訂正発明と甲１－２発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。
＜一致点＞
「（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールまたはその塩を有効成分として含有する、外用真菌症治療剤。」
＜相違点２＞
真菌症について、訂正発明では、「爪白癬」である「爪真菌症」と特定されるのに対し、甲１－２発明では、「皮膚真菌症」と特定される点。
イ 相違点２について
甲１－２を主引用例としても、上記３（３）イで述べたのと同様の理由により、KP-103が、治療効果を奏する外用剤として爪白癬に適用できることを当業者が容易に想到することができたとはいえないと判断するのが相当である。
また、訂正発明の効果が、当業者が予測できたものであるといえないことは、上記３（３）ウで述べたとおりである。
ウ 請求人の主張について
請求人は、無効理由２についても、上記３（３）エにおいて指摘した無効理由１についての主張と同じ主張をしている。
しかしながら、上記３（３）エで述べたとおり、無効理由２についての請求人の主張も、いずれも採用することはできない。
（４）小括
以上のとおり、訂正発明は、甲１－２に記載された発明及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえないから、訂正発明に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではない。
よって、無効理由２は理由がない。
第８ むすび
以上のとおりであるから、無効理由１（甲１－１を主引用例とする進歩性欠如）及び無効理由２（甲１－２を主引用例とする進歩性欠如）はいずれも理由がないものであり、請求人の主張及び証拠方法によっては、訂正発明についての特許を無効とすることはできない。
審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人の負担とする。
よって、結論のとおり審決する。
令和６年２月７日
審判長 特許庁審判官 藤原 浩子
特許庁審判官 岩下 直人
特許庁審判官 渕野 留香
（行政事件訴訟法第４６条に基づく教示） この審決に対する訴えは、この審決の謄本の送達があった日から３０日（附加期間がある場合は、その日数を附加します。）以内に、この審決に係る相手方当事者を被告として、提起することができます。
出典：特許庁「審決公報」（令和8年2月27日発行・号数2026-002、公報発行サイト https://www.gazette.jpo.go.jp/scciidl010 ）を加工して作成（加工：TaiLexi AI）
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