大阪高判　平成24年5月25日

主文

１　１審原告らの控訴をいずれも棄却する。

２　１審被告会社の控訴に基づき，原判決中１審被告会社敗訴部分を取り消す。

３　上記取消に係る１審原告Ｘ1，同Ｘ2，同Ｘ3，同Ｘ4，同Ｘ5，同Ｘ6，同Ｘ7，同Ｘ8及び同Ｘ9の１審被告会社に対する請求をいずれも棄却する。

４　１審原告らと１審被告国との間における控訴費用は１審原告らの負担とし，１審原告Ｘ10及び同Ｘ11と１審被告会社との間における控訴費用は同１審原告らの負担とし，１審原告Ｘ1，同Ｘ2，同Ｘ3，同Ｘ4，同Ｘ5，同Ｘ6，同Ｘ7，同Ｘ8及び同Ｘ9と１審被告会社との間に生じた訴訟費用は，第１，２審とも同１審原告らの負担とする。

事実及び理由

注；以下，略称については，原則として原判決添付の別紙略語表〈略〉の例による。第１章当事者の求めた裁判

第１　１審原告ら

１　原判決を次のとおり変更する。

２　１審被告らは，連帯して，１審原告Ｘ1に対し1650万円，同Ｘ2に対し550万円，同Ｘ3に対し550万円，同Ｘ4に対し550万円及びこれらに対する平成14年10月２日から支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。

３　１審被告らは，連帯して，１審原告Ｘ5に対し1650万円，同Ｘ6に対し550万円，同Ｘ7に対し550万円，同Ｘ8に対し550万円及びこれらに対する平成14年12月20日から支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。

４　１審被告らは，連帯して，１審原告Ｘ10に対し1650万円，同Ｘ11に対し1650万円及びこれらに対する平成14年11月９日から支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。

５　１審被告らは，１審原告Ｘ9に対し，連帯して，550万円及びこれに対する平成14年11月16日から支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。

６　訴訟費用は，第１，２審とも１審被告らの負担とする。

７　仮執行宣言

第２　１審被告ら

１　１審被告会社

（１）　主文１ないし３項同旨

（２）　訴訟費用は第１，２審とも１審原告らの負担とする。

２　１審被告国

（１）　主文１項同旨

（２）　控訴費用のうち，１審原告らと１審被告国との間に生じたものは，１審原告らの負担とする。

（３）　仮に仮執行宣言を付する場合には，

ア　担保を条件とする仮執行免脱宣言

イ　その執行開始時期を，判決が１審被告国に送達された後14日が経過した時とすること

第２章事案の骨子と訴訟の経過

１　本件は，１審被告会社が輸入・販売し，厚生労働大臣がその輸入・販売を承認した非小細胞肺がん治療薬イレッサ（一般名ゲフィチニブ）を服用した本件患者らが，その副作用である間質性肺炎等を発症し，そのうち亡Ａ，亡Ｂ及び亡Ｃが死亡したとして，本件患者の１人である１審原告Ｘ9及び死亡した上記患者らの相続人であるその余の１審原告らが，イレッサについては，（１）医薬品としての有効性がない，（２）副作用として致死的な急性肺障害や間質性肺炎が高頻度で発症する危険性が高く，医薬品としての有用性を欠いている，（３）適応対象が広すぎる，（４）致死的な副作用である間質性肺炎についての１審被告会社による指示・警告が不十分であった，また，１審被告会社は，（５）副作用が軽微であるとの虚偽の広告宣伝をした，（６）市販後に全症例を対象とする調査をしなかった，（７）承認後にも副作用報告があったにもかかわらず，それに対応した安全性確保措置を執らなかった，そして，これらに対する厚生労働大臣の規制権限の行使も不十分であったと主張して，１審被告会社に対しては，製造物責任法３条又は不法行為に基づき，１審被告国に対しては，国賠法１条１項に基づき，損害賠償を求めた事案である。

２　原審は，１審原告らの１審被告国に対する請求をいずれも棄却し，１審原告Ｘ10及び同Ｘ11を除く１審原告らの１審被告会社に対する請求を一部認容し，同Ｘ10及び同Ｘ11の１審被告会社に対する請求をすべて棄却したので，１審原告ら及び１審被告会社がそれぞれ控訴した。

第３章前提事実

〈略〉

第４章争点及び争点に対する当事者の主張

第１　イレッサの有用性について

〈略〉

第２　１審被告会社の責任について

１　１審被告会社の製造物責任について

〈略〉

（４）　指示・警告上の欠陥について

〈略〉

（１審原告らの主張）

〈略〉

エ　指示・警告上の欠陥存続について（新主張）

１審被告会社は，平成14年10月15日に緊急安全性情報を発出するなどしたが，同日段階におけるイレッサについての指示・警告は，亡Ｂとの関係において，医療現場に対して危険情報を十分に徹底させ得ていなかった。また，先行したイレッサが安全であるという広告宣伝上の影響を払拭できていない点で未だ指示・警告上の欠陥は消滅しておらず，特に説明文章の改訂が不十分であり，同意文章を改訂しなかったことにより欠陥は存続していた。

〈略〉

（６）　販売上の指示に関する欠陥について

〈略〉

（１審原告らの主張）

〈略〉

イ　平成14年10月15日段階における使用限定（新主張）

平成14年10月15日までに１審被告会社が把握していた26例の副作用報告の内容からすれば，承認審査時の予想をはるかに超えて市販後に間質性肺炎の発症例があり，投与初期に発症して致死的な転帰をたどる症例が多いという事情は明らかになっていた。

したがって，１審被告会社は，遅くとも平成14年10月15日の時点の添付文書に同年12月改訂された第４版添付文書に記載されているような使用限定を記載すべきであり，これがされなかったイレッサには販売指示上の欠陥がある。

（１審被告会社の主張）

〈略〉

イ　平成14年10月15日段階における使用限定について

１審原告らは，平成14年10月15日時点で把握していた26例の症例のほとんどが投与開始１か月以内の症例であったことに鑑みれば，同日時点でイレッサの間質性肺炎が投与後早期に発症するという傾向を把握できたなどと主張する。

しかしながら，緊急安全性情報発出の根拠となった副作用報告例は，イレッサの推定投与患者数が7000人を超える中で22症例（0.3％）にとどまり，その中には症例経過の記載が極めて限定的なものも少なくなかった。また，投与後の発症時期については，本来，市販後数か月以上のデータを集積し，これを投与期毎に分類，分析して初めて判明することである。しかも，イレッサは，平成14年８月30日に薬価収載されたものであり，同年10月15日の時点では，イレッサ投与後１か月程度しかたっていない患者がほとんどであるから，副作用報告例が，投与後早期に発症した症例であったことは当然であり，そこから上記のような傾向を把握することは不可能である。

また，１審被告会社は，緊急安全性情報において，当時のデータから可能な分析として，投与後早期（１ないし２週間）に発症，死亡した例があることを記載し，早期発症例及び早期死亡例があることを注意喚起するとともに，第３版添付文書において，そうした早期発症及び早期死亡例への対応として，[1]定期的に胸部Ｘ線検査を実施すべきこと，[2]必要に応じて胸部CT検査，動脈酸素分圧等の検査を実施すべきこと，[3]初期症状が発現した場合には速やかに医療機関を受診するよう患者に対して指導することなども明記していた。

〈略〉

第３　１審被告国の責任について

〈略〉

２　承認後の安全性確保義務違反（規制権限の不行使）について

〈略〉

（１審原告らの主張）

（１）　平成14年10月15日段階における使用限定（新主張）

ア　平成14年10月15日までに１審被告国が把握していた26例の副作用報告の内容からすれば，承認審査時の予想をはるかに超えて市販後に間質性肺炎の発症例があり，投与初期に発症して致死的な転帰をたどる症例が多いという事情は明らかになっていた。したがって，厚生労働大臣は，遅くとも平成14年10月15日の段階において，添付文書に同年12月改訂された第４版添付文書に記載されているような使用限定を記載すべきであり，これをしなかった厚生労働大臣の措置は，著しく合理性を欠き，違法である。

イ　１審被告国は，同日時点で把握していた上記26例の副作用報告は，疑わしい症例や情報不足の症例が多数含まれていたから使用限定を指導するべき根拠が明らかとなっていなかったと主張するが，副作用の発症例数は，他の抗がん剤が３か月でせいぜい５例から10例程度の死亡例であるのに対し，イレッサでは，３か月弱で26例発症し，うち13例が死亡例であり，突出して多かったことは明らかであり，症例経過としても26例のほとんどが１か月以内若しくは３週間以内の急性経過をたどっていたから，上記事情は，明らかであった。

また，使用限定措置のあるゲムシタビンやアムルビジンといった薬剤のと比較においても，症例数が多く，使用限定措置が取られるべきであったことは明らかである。

（２）　平成14年10月15日以降の警告の不備（新主張）

ア　緊急安全性情報，添付文書の改訂によってイレッサの危険情報を伝える以上，厚生労働大臣は，自らあるいは１審被告会社をして，イレッサの急性肺障害・間質性肺炎が致死的であること等の情報を伝達させ，その認識を定着させ，先行したイレッサが安全であるという広告宣伝の影響を払拭するために適切な工夫，努力をさせるべきであり，特に説明文書，同意文書を適切に改訂して，医療現場の平均的な医師等の医療関係者・患者に対して適切に情報を伝達させるべきであった。

しかるに，厚生労働大臣は，緊急安全性情報の発出，添付文書の改訂を指示しながら，説明文書等の改訂に対する指導に徹底を欠いたことは，添付文書にかかる規制権限の行使として著しく合理性を欠き，違法である。

イ　１審被告国は，緊急安全性情報により義務は尽くされ，その後は医療関係者の責任が問題となるにすぎず，Ｋ病院医師らは，１審被告会社のMR（医療情報担当者）から緊急安全性情報の説明を聞いていたはずであるなどと主張する。

緊急安全性情報に一定の効果があることは否定しないが，緊急安全性情報を発出すれば，当該情報が直ちに全国津々浦々に行き渡って，現場医療関係者は，規範的・模範的にこれに従うというのはフィクションにすぎない。１審被告国は，緊急安全性情報を徹底させる義務を負っているのであって，情報の徹底が不十分であった場合には責任は免れない。

１審被告会社のMR（医療情報担当者）による説明にしても，陳情書〈証拠略〉には説明内容についての具体的な記載は一切なく，平成14年10月15日のうちに52箇所を兵庫２課が訪問したこととなっており，１箇所での説明に多くの時間を割けなかったことは明らかであって，むしろ単に緊急安全性情報を配付したにすぎないと考えられ，十分な情報の徹底がされたとは考えられない。

ウ　また，1審被告国は，説明文書・同意文書対する行政指導をする必要はなく，指導の権限もないと主張する。

しかしながら，「21世紀の医薬品のあり方に関する懇談会」最終報告〈証拠略〉では，医療用医薬品の患者向けパンフレットの記載が不適切であるとの指摘がされていたし，ソリブジン事件を受けた医薬品添付文書等の見直しに関する研究班では，患者向け説明文書についても検討を加えており，そこでは患者向け説明文書は製薬会社からの患者向け添付文書としての性格をもつものとして作成される必要性が指摘され，医薬品添付文書との整合性が図られる必要性が指摘されている〈証拠略〉。そして，「医薬品情報提供のあり方に関する懇談会最終報告」〈証拠略〉においては，患者向け説明書の具体的な内容や方法について速やかに検討を行い，必要な措置を講じていくべきであると指摘されていたのであるから，厚生労働大臣が患者向け説明文書に対して必要かつ適切な措置を講ずることが求められていたというべきである。

（１審被告国の主張）

（１）　平成14年10月15日段階における使用限定について

ア　イレッサの第４版添付文書の警告欄が改訂されたのは，平成14年12月25日開催のゲフィチニブ安全性問題検討会の検討結果を受けたものであるが，同時点においては，イレッサによる間質性肺炎あるいは急性肺障害の副作用が疑われる症例として358例（うち死亡例114例）が厚生労働省に報告されており，これらの症例の中から「ある程度精査された詳しい情報のある症例」として135例（薬剤との間の因果関係が否定できない142例のうち転帰不明の７例を除外したもの。）を選び出し，投与開始から発症又は死亡までの期間を１週間毎に区切って分析を行ったところ，イレッサによる間質性肺炎について，投与初期（２〜３週間）に発現し，致死的な転帰をたどる例が多いという特徴が明らかになったことによるものである。一方，同年10月15日の時点で厚生労働省に報告されていた間質性肺炎を含む肺障害の根拠症例は26例（うち死亡例13例）にとどまる上，これらの症例の中には，イレッサによる間質性肺炎又は急性肺障害の症例に該当するか否かが疑わしい症例や，「投与後早期に症状が発現した症例」でも，「発症後，比較的急速に進行してステロイド投与にも反応せず重篤化して死亡に至った症例」でもない症例，報告内容の情報が不足している症例が多数含まれており，根拠症例の多くが緊急安全性情報の配付等の行政指導を行うべきか否かを検討するに当たって直ちに重視することはできない中で，厚生労働大臣は，安全性を重視し，1審被告会社に対し，速やかに必要な措置を講じるように行政指導を行ったものであって，その判断は合理的なものであったし，使用限定を付すだけの合理的な根拠は存在しなかった。

以上によれば，厚生労働大臣が，平成14年10月15日の時点で，1審被告会社に対し，使用限定を添付文書に記載するように行政指導しなかったことが著しく合理性を欠くとはいえない。

イ　また，亡Ｃは，がん診療の専門性の高い医療機関において，がん診療に精通した医師によりイレッサの投与を受けたものであるから，使用医師や医療機関を限定するような措置を講じなかったことを違法事由とする１審原告らの主張は，理由がない。

（２）　平成14年10月15日以降の警告の不備について

ア　１審被告会社は，平成14年10月15日，厚生労働大臣の指導により，イレッサの添付文書の改訂を行うとともに，緊急安全性情報を発出している。

このような緊急安全性情報は，緊急に安全確保措置を講じ，副作用等の被害拡大を防ぐために，医療品の製造業者（輸入販売業者）等が配付する最も緊急性の高い安全性情報であり，厚生労働省のガイドライン〈証拠略〉により，記載様式は，Ａ４版，用紙の色は黄色地，周囲を赤枠で囲い，左隅に赤地白抜き文字で「重要」と記載して注意喚起することとされており，その提供方法は，厚生労働省の指示を受けた後，遅くとも４週間以内に製造業者（輸入販売業者）等のMR（医療情報担当者）が，原則として，直接医療機関の医師，薬剤師等の医療関係者に緊急安全性情報を配付することが義務付けられており，前記緊急安全性情報も，がんセンターや地域の基幹病院に対しては同日中に，その他の医療機関に対しても同月18日中には配付が完了している。また，上記ガイドラインには明文はないが，運用として，医療現場への注意喚起を徹底するために，製造業（輸入販売業者）等は，テレビ，新聞等のマスコミへの記者会見を実施し，医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載することとされており，さらに日本医師会，日本病院薬剤師会，日本薬剤師会の協力を得て，指示後直近に発行される「日本医師会雑誌」，「日本病院薬剤師会雑誌」，「日本薬剤師会雑誌」に緊急安全性情報を挟み込むことでより一層の注意喚起の徹底を図ることが予定されている。

以上によれば，緊急安全性情報は，市販後安全対策の中で，最も強力で医療現場に浸透力のある注意喚起の方法であり，緊急安全性情報が配付された後は，既に当該医薬品について提供されているいかなる情報よりも，緊急安全性情報の記載内容が優位に立つというべきであり，医療関係者が緊急安全性情報を入手しているにもかかわらず，その内容に従わないために事故が発生した場合には，その医療関係者の注意義務が問題とされるべきである。

イ　１審原告らは，説明文書，同意文書の改訂の指導を行うべきである旨主張するが，説明文書，同意文書は，医師の患者に対するインフォームド・コンセントを補助する媒体であり，当該説明文書・同意文書を患者に対して交付して説明するか，口頭のみで説明するかを含めて医師等の判断にゆだねられているから，前記緊急安全性情報の配付および添付文書の改訂によって医師等の医療機関関係者に対して十分な注意喚起が行われている以上，これに加えて説明文書や同意文書の改訂を行うように行政指導しなかったことが著しく合理性を欠くなどとはいえない。

また，薬事法は，説明文書・同意文書について何ら規定を設けておらず，厚生労働大臣にこれらの文書の記載内容に関する特段の権限を付与していないことからすると，同記載内容に関する厚生労働大臣の行政指導は，相手方の任意の協力のみに依拠する純然たる事実行為にすぎないから，その不行使が国賠法上違法となることはなく，仮になるとしても条理に反するなど極めて限定的な場合に限られ，本件がそのような場合に当たるとはいえない。

第４　個別の１審原告らとの関係における因果関係，損害について

〈略〉

第５章当裁判所の判断

第１　イレッサ承認等に関する基本的事実関係の概観

１　イレッサの開発と分子標的治療薬

以下のとおり補正するほかは，原判決III１頁８行目（編注・訟務月報58巻３号（以下月報巻号省略）1361ページ７行目）から２頁19行目〈編注・1362ページ12行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（１）　原判決III２頁４行目〈編注・1361ページ28行目〉の「第３章第４の１（２）」を「第３章第４の１（３）」と改める。

（２）　同頁17行目〈編注・1362ページ11行目〉の末尾に以下のとおり付加する。「ただし，分子標的治療薬といえども，分子標的治療薬というだけで直ちに副作用が少ないと考えられていたものではなく，副作用のプロファイルが異なることや，副作用が非常に少ない薬剤の存在が紹介される一方，抗腫瘍効果が期待できる薬剤濃度と副作用が発現する薬剤濃度とは予想されたほど大きな開きがなかったとする研究結果も発表されており，また，既に市販されている分子標的治療薬の添付文書においても重篤な副作用が発症する可能性があることが指摘されていた。」

（３）〈略〉（編注・〈証拠略〉部分）

２　承認申請時までの経過

以下のとおり補正するほかは，原判決III２頁21行目〈編注・1362ページ14行目〉から４頁２行目〈編注・1363ページ11行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

〈略〉（編注・〈証拠略〉部分）

３　承認手続の状況経過

原判決III６頁４行目〈編注・1365ページ９行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を，同10頁25行目〈編注・1368ページ29行目〉の「手術不能又は再発例非小細胞肺癌」」の前に「「」を付加するほかは，原判決III４頁４行目〈編注・1363ページ13行目〉から11頁25行目〈編注・1369ページ23行目〉までに記載のとおりであるから，原判決添付の別紙29〈略〉を含め，これを引用する。

第２　イレッサの有効性にかかる事実関係等について

1　薬事法における医薬品の有効性について

原判決III15頁３行目〈編注・1372ページ９行目〉から７行目〈編注・1372ページ13行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

２　医薬品の有効性の確認方法について

（１）　認定事実

以下のとおり補正するほかは，原判決III15頁10行目〈編注・1372ページ17行目〉から36頁20行目〈編注・1389ページ８行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

原判決III17頁17行目〈編注・1374ページ10行目〉から18行目〈編注・1374ページ11行目〉にかけての「薬効及び予想される有効性の初期の推測」を「薬物の作用，作用と薬物の濃度の関係についての評価」，同19頁22行目〈編注・1376ページ３行目〉の「第４（４）ア（ウ）ｂ」を「第３の４（４）ア（エ）」，同28頁９行目〈編注・1382ページ22行目〉の「新抗悪性腫瘍薬」を「新規抗悪性腫瘍薬」，同33頁18行目〈編注・1386ページ29行目〉及び22行目〈編注・1387ページ２行目〉の「完全奏功」を「著効」，18行目〈編注・1386ページ29行目〉及び26行目〈編注・1387ページ５行目〉の「部分奏功」を「有効」，19行目〈編注・1386ページ29行目〉の「NC又はSD」を「NC」と改め，同34頁３行目〈編注・1387ページ８行目〉の「持続した場合」の次に「又は一方向測定可能病変において，それぞれの算定式で求めた縮小率が30％以上であり，評価可能病変及び腫瘍による二次的病変が悪化せず，かつ新病変の出現しない状態が少なくとも４週間以上持続した場合」を付加し，同頁４行目〈編注・1387ページ９行目〉の「又はSD：StableDisease」，同頁19行目〈編注・1387ページ21行目〉の「〈証拠略〉」を削除し，同35頁10行目〈編注・1388ページ６行目〉の「裁縫」を「最小」，「比較しって」を「比較して」，同頁20行目と23行目〈編注・1388ページ15行目と18行目〉の「Fanctional」を「Functional」，24行目〈編注・1388ページ18行目〉の「Scae-Lung」を「Scale-Lung」，同36頁６行目〈編注・1388ページ26行目〉の「である。」を「であるが，進行肺がんなどの予後不良な疾患においては，終末期に状態が悪くなりQOL調査に答えられなくなる，いわゆる欠測があり，これをいかに乗り越えるかが重要な問題とされている。」と改め，同頁８行目〈編注・1388ページ28行目〉の「〈証拠略〉」及び９行目〈編注・1388ページ28行目〉の「〈証拠略〉」を削除する。

（２）　薬事法における抗がん剤の有効性の確認方法について

原判決III36頁23行目〈編注・1389ページ11行目〉から37頁17行目〈編注・1389ページ30行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，原判決III36頁23行目〈編注・1389ページ11行目〉の「有することであるから」を「有することであるところ，その有効性の確認方法も当時の医学的，薬学的知見にほかならないから」と改める。

（３）　臨床試験の評価方法に関する医学的，薬学的知見について

以下のとおり補正するほかは，原判決III37頁19行目〈編注・1390ページ２行目〉から41頁10行目〈編注・1393ページ２行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決III38頁９行目〈編注・1390ページ16行目〉の「は合理性を有していたものというべきである」を「が変遷したことを認めるに足りる証拠はない。」，同頁18行目〈編注・1390ページ25行目〉の「採られていた。」を「採られており，特に第II相承認が極めて例外的なものとして位置づけられていたとは認められない。」，同39頁13行目〈編注・1391ページ16行目〉の「当時の」から15行目〈編注・1391ページ17行目〉までを「当時の医学的，薬学的知見を反映したものであったということができる。」，同頁19行目〈編注・1391ページ21行目〉の「有効性を」から20行目〈編注・1391ページ22行目〉までを「有効性を評価することができるが，その有効性は，承認後の第III相の比較試験において確認される必要があるとするのが当時の医学的，薬学的知見を反映した扱いであったというべきである。」同40頁２行目〈編注・1391ページ30行目〉の「が認められ，」から３行目〈編注・1392ページ１行目〉の「判断される」を「があることが最終的に確認される。」と改める。

イ　同頁７行目〈編注・1392ページ４行目〉の「前提であるから」を「前提であるし，非小細胞肺がんがんにおける化学療法の効果は，決して良好なものではなく，せいぜい数か月程度の延命が期待できるにすぎないものであるため，少数の症例による比較試験によって延命効果を統計学的に立証することは困難であったことも考慮すれば，」を付加し，同40頁９行目〈編注・1392ページ６行目〉の「承認後に」から11行目〈編注・1392ページ８行目〉の「場合に」までを「承認後に判明した医学的，薬学的知見，臨床試験の試験成績や症例報告等を併せ考慮して，当該医薬品の有効性が認められないとの判断に至った場合に」と改め，同頁12行目〈編注・1392ページ９行目〉の末尾に「（なお，後記のとおり，製造物責任法上の欠陥の有無については，引渡し当時の医学的，薬学的知見により判断すべきものであるから，承認（引渡し）後の臨床試験の結果等当該薬剤の客観的性状質にかかる事情を考慮することはできるが，有効性の確認方法については，承認後の知見に基づいて判断すべきではない。）」を付加する。

ウ　同41頁７行目〈編注・1392ページ29行目〉の「反映されたものであって」から10行目〈編注・1393ページ２行目〉までを以下のとおり改める。

「反映されたものであった。そうである以上，旧ガイドラインによる第II相承認の考え方は，当時の医学的，薬学的知見に基づく判断であり，当時の医学的，薬学的知見が１審原告らの主張するとおりであったことを裏付けるものはない。

１審原告らは，上記の考え方について，臨床試験の統計的原則〈証拠略〉に反しているなどとも主張するが，上記一般指針と同様に，統計的原則についても，その発出後に旧ガイドラインが訂正された事実はなく，新ガイドラインが適用された平成18年４月まで，旧ガイドラインに基づく承認が行なわれていたものであるから，上記１審原告らの主張も理由がない。なお，新ガイドライン〈証拠略〉において，第III相承認が原則とされた背景は，前記のとおりであって，奏功率によって延命効果が推測されるとする点について疑義が生じてきたことを原因とするものとは認められない（現に，新ガイドラインにおいても，奏功率を主要な評価項目とする第II相試験の結果のみによって承認を受けることができる場合がある。）。

また，１審原告らは，旧ガイドラインの下でも第II相承認は極めて限定的な場合にのみ認められるかのように主張するが，旧ガイドライン作成の研究班の一員であったＭ医師による旧ガイドラインの解説〈証拠略〉を見ても，第II相試験の結果のみで承認ができるとしており，これが例外的であることについては何ら言及がないこと，当時の厚生省薬務局新医薬品課審査官Ｎによる旧ガイドラインの留意事項〈証拠略〉にも，腫瘍縮小が必ずしも延命につながらないとの外国の論文があることについての言及があるものの，結論的には延命効果については第III相試験で確認すればよいとされているのである。なお，上記留意事項には，１審原告ら主張のとおり，第II相承認について，「腫瘍縮小効果が非常に高い薬，例えば従来PRまで含めて20％程度までしかなかった癌腫に70％といったものが出てきたような場合」などとする説明があるが，同ガイドライン自体に第II相承認が限定的であるかのようなことを窺わせる記載が全くないことからすると，上記説明が，１審原告らの主張するような趣旨でされていたとは認められない。

１審原告らの上記主張は，結局，当時における一般的な医学的，薬学的知見ではなく，１審原告らが合理的であると考えるあるべき医学的，薬学的知見に基づいて，医薬品の有効性を判断すべきものと主張するものであって，理由がない。」

（４）有効性の指標（評価項目）について

以下のとおり補正するほかは，原判決III41頁12行目〈編注・1393ページ４行目〉から55頁17行目〈編注・1404ページ９行目〉までに記載のとおりであるから，原判決添付の別紙26〈略〉を含め，これを引用する。

ア　〈略〉（編注・〈証拠略〉部分）

イ　同52頁19行目〈編注・1401ページ28行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「これに対し，１審原告らは，腫瘍縮小効果が延命につながらないとする論文も多数あったことや，腫瘍縮小効果と延命との間に相関関係が認められるだけでは不十分であることを重ねて主張するが，前記認定のとおり，そのような文献が存在したことは認められるが，それが一般的な知見として通用していたことを裏付ける証拠はない。医薬品の有効性は，当時通用していた医学的，薬学的知見に基づいて判断されるべきものであって，現在から回顧的に当時のあるべき合理的知見を認定し，それに基づき判断すべきものではないのであって，１審原告らの主張する医学的，薬学的知見は，少なくともイレッサ承認当時に一般的に採用されていたものであったと認めるに足りない。」

３　非小細胞肺がんに関する知見とその治療法の進展

以下のとおり補正するほかは，原判決III55頁19行目〈編注・1404ページ11行目〉から75頁14行目〈編注・1419ページ30行目〉までに記載のとおりであるから，原判決添付の別紙23〈略〉を含め，これを引用する。

原判決III59頁21行目〈編注・1407ページ24行目〉の「第２」を「第３」と改め，同頁最終行〈編注・1407ページ28行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加し，同61頁14行目〈編注・1409ページ６行目〉の「第３章第３の１」を「第３章第４の１」と改め，同頁16行目〈編注・1409ページ６行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加し，同行の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同頁19行目〈編注・1409ページ９行目〉と65頁最終行〈編注・1412ページ16行目〉の「第３章第３の１」を「第３章第４の１」と改め，同69頁２行目〈編注・1414ページ30行目〉の「34％」の次に「，アリムタ18％」，同72頁９行目〈編注・1417ページ14行目〉の「みられていること」の次に「を含む。」を付加し，同頁23行目〈編注・1417ページ26行目〉の「〈証拠略〉」を削除する。

４　各臨床試験結果の評価

（１）　承認前の治験成績の評価について

以下のとおり補正するほかは，原判決III76頁８行目〈編注・1420ページ18行目〉から85頁最終行〈編注・1427ページ30行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決III78頁10行目〈編注・1422ページ６行目〉の「イレッサの」の前に「旧ガイドラインでは，有効な既存の抗悪性腫瘍薬がない癌腫又はそれに相当すると考えられる癌腫では，化学療法が適用となる初回の治療例を対象として治験を行い，一定の効果が期待できる第１選択となる標準的な併用療法が存在するような場合には，適当な時期の再発例又は不応例を対象として治験を行うが，目標とする期待有効率は交差耐性などを考慮して慎重に定めるとされている〈証拠略〉，」を付加する。

イ　同79頁19行目〈編注・1423ページ４行目〉の「DEAL２試験」を「IDEAL２試験」と改め，同頁25行目末尾〈編注・1423ページ10行目〉の「，」を削除し，同81頁23行目〈編注・1424ページ24行目〉の「しかし，」の次に「患者の全身状態がよいことが奏功率にどの程度の影響を与えるかは，本件全証拠によっても不明であるし，」を付加する。

ウ　同82頁冒頭〈編注・1424ページ27行目〉の「疑問があり」から２行目〈編注・1424ページ29行目〉の「べきである」までを「疑問があるし，交差耐性の獲得により高い奏功率を期待できないサードラインの患者は，日本人群（47.1％）の方が外国人群（40.7％）よりも高いことからすると（〈証拠略〉），日本人群における高い奏功率は，単に全身状態のみによるものとは考え難い。」と改める。

エ　同82頁５行目〈編注・1425ページ１行目〉の末尾に「なお，１審原告らは，V1532試験は，イレッサの延命効果の立証に失敗した試験であり，単剤で22％程度の奏功率を達成しても延命効果が得られないことを明らかにした治験であるから，同試験結果をイレッサの有効性を裏付ける知見と位置づけることは不当であるなどと主張するが，V1532試験における日本人群の奏功率とIDEAL１試験における日本人群の奏功率が整合性を有しているのは前記のとおりであり，そのことは，V1532試験において，延命効果の立証に成功したか否かとは無関係であり，１審原告らの上記批判は当たらない。また，V1532試験は延命効果の立証に失敗したものではあるが，前記のとおり，延命効果の統計学的な立証は容易ではないから，立証に成功しないことを理由に延命効果がないことを明らかにしたとまではいえない。」を付加する。

オ　同頁20行目〈編注・1425ページ14行目〉の「全患者や」から83頁３行目〈編注・1425ページ22行目〉までを「全患者や日本人群の結果は前記のとおりであって，日本人群における高い奏功率についても，単に全身状態が良かったことのみによるものではないと推測されることからすると，IDEAL1試験においては，単剤としては高い奏功率を示し，延命効果を合理的に予測することができる状況にあったというべきであり，外国人群の結果のみによって上記結論が左右されるものではないというべきである。」と改め，同83頁11行目〈編注・1425ページ30行目〉の「患者であり」の次に「（サードライン40.2％，フォースライン30.5％，フィフスライン以降27.5％，〈証拠略〉）」を付加する。

カ　同85頁の最終行〈編注・1427ページ30行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「ｃ１審原告らは，ドセタキセルは，奏功率の数値では延命を予測し得ない典型例

として位置づけられているとして，Ｏらの報告を引用し〈証拠略〉，ドセタキセルと同程度の奏功率ではむしろ延命効果は期待できないと推測すべきであったなどと主張するが，１審原告らの引用する上記Ｏらの報告は，腫瘍縮小まで行かなくとも，病勢安定（SD）によって延命効果が予測されるとするものである上，奏功率の上昇１％あたりの延命効果の方が病勢安定率の上昇１％当たりの延命効果の方が大きかったとする報告であって，１審原告らの主張の根拠となるような報告ではないから，１審原告らの上記主張は理由がない。」

（２）　承認後の第III相試験成績の評価について

以下のとおり補正するほかは，原判決III86頁２行目〈編注・1428ページ２行目〉から131頁９行目〈編注・1463ページ７行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決III87頁10行目〈編注・1429ページ２行目〉の「[3]」を「[6]」，13行目〈編注・1429ページ６行目〉の「[4]」を「[7]」と改め，同88頁２行目〈編注・1429ページ18行目〉の「〈証拠略〉」と３行目〈編注・1429ページ18行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加し，同頁24行目〈編注・1430ページ８行目〉の〈証拠略〉を〈証拠略〉，同89頁10行目〈編注・1430ページ18行目〉の「用いることさえでない」を「用いることさえできない」，同98頁12行目〈編注・1437ページ12行目〉の「であった」を「であり，この少ない症例数ではEGFR遺伝子変異とイレッサの延命効果について結論づけることはできない。」，同104頁８行目〈編注・1442ページ１行目〉の「非小細胞肺がん」を「非小細胞肺癌」，同106頁10行目〈編注・1443ページ17行目〉の「高く」を「著明に高く」，同頁23行目〈編注・1443ページ28行目〉の「効果予測因子」を「頑健な効果予測因子」，同108頁最終行から109頁初行〈編注・1445ページ18行目〉にかけての「SWOG0023」を「SWOG S0023」と改める。

イ　同111頁３行目〈編注・1447ページ10行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「イレッサのファーストライン療法によってもたらされる無憎悪生存期間の延長は，予後不良の進行非小細胞肺がん患者にとって有益である。感受性EGFR遺伝子変異のある進行非小細胞肺がん患者に対するファーストライン療法としての有効性は，イレッサの方が標準化学療法よりも優れており，イレッサの毒性は許容範囲内である。EGFR遺伝子変異の状況に基づく患者選択が強く推奨される。」

ウ　同頁10行目〈編注・1447ページ15行目〉の「25日」を「24日」と改め，同116頁20行目末尾〈編注・1451ページ25行目〉の「イレッサ」の次に「単剤」を，同頁24行目〈編注・1451ページ29行目〉の「しかし，」の次に「そのように考える根拠は不明である上，」を，同117頁13行目冒頭〈編注・1452ページ12行目〉の「る。」の次に「このことは，前記認定のとおり，INTACT試験の結果についての専門家の見解においても，それのみによってイレッサの有効性を否定したものがほとんど見られないことからも明らかであり，それが当時の一般的知見であったというべきである。」を付加し，同120頁最終行〈編注・1455ページ２行目〉の「81％」を「46％」，同行〈編注・1455ページ３行目〉の「46％」を「81％」，同121頁２行目〈編注・1455ページ４行目〉の「かえって」から４行目〈編注・1455ページ７行目〉の「示された」までを「かえって，生存期間中央値，１年生存率及び２年生存率ともにイレッサ群がプラセボ群を下回る（ただし，その差は有意な差ではなかった。）という結果が示された」，同122頁初行〈編注・1455ページ27行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

エ　同124頁21行目〈編注・1458ページ１行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「以上のとおり，INTEREST試験は，抗がん剤における第III相試験の真のエンドポイントである全生存期間において，既に有効性が認められているドセタキセルに対する非劣性が認められたものであり，副次的評価項目も考慮しても，イレッサの有効性を裏付けるものと評価することができる。同試験は，日本人と対称としないものであるから，同試験の結果のみをもってイレッサの有効性が立証されたということができるものではないが，同試験は，V1532試験と同デザインの試験であるところ，その症例数は，V1532試験の約３倍と多く，また，後治療についてもV1532試験とは異なり，バランスがとれていることからすると，V1532試験において非劣性の証明に失敗したのは，症例数が少なく，後治療のバランスがとれていなかったことが原因である可能性も示唆するというべきであり，同試験の結果からは，V1532試験によってイレッサのドセタキセルに対する非劣性が立証されなかったからといって，イレッサの有効性が否定されるものではないと評価すべきものと認められる。」

オ　同頁最終行〈編注・1458ページ６行目〉の「など主張する」を「などと主張する」，同125頁９行目から10行目〈編注・1458ページ15行目〉にかけての「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同頁11行目〈編注・1458ページ16行目〉と23行〈編注・1458ページ27行目〉の「INTERSET試験」を「INTEREST試験」，同頁13行目〈編注・1458ページ18行目〉の「定めているが」を「定めている点を指摘するが」と改める。

カ　同127頁13行目〈編注・1460ページ６行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「以上のとおり，IPASS試験は，EGFR遺伝子変異を有するファーストラインの腺がん患者において，主要評価項目である無憎悪生存期間について，標準的治療法（カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法）に対するイレッサの優越性が証明された試験であり，副次的評価項目も考慮しても，少なくともEGFR遺伝子変異を有する腺がん患者について，イレッサの有効性を裏付けるものと評価することができる。」

キ　同頁23行目〈編注・1460ページ16行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。「なお，１審原告らは，無憎悪生存期間が，極めてソフトなエンドポイントであるとし，それゆえにIPASS試験の結果がイレッサの有効性を基礎づけるものではないと主張するが，無憎悪生存期間にも，相応のメリットがあり，生存期間の代替えとして臨床試験のエンドポイントとして用いられるのは前記のとおりである。無憎悪生存期間がソフトなエンドポイントであることから，腫瘍憎悪の定義や観察方法をプロトコールで明確にする必要があるとされているが，同試験において，その点について問題があったことを裏付ける証拠もないから，無憎悪生存期間であるからといって，有効性を基礎づけるものとはいえないとする１審原告らの主張は，理由がない。」

ク　同129頁２行目〈編注・1461ページ13行目〉の「28か月，61％」を「30.5か月，61.4％」，３行目〈編注・1461ページ13行目〉の「45％」を「46.7％」と改める。

ケ　同頁４行目〈編注・1461ページ14行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。「以上のとおり，NEJ002試験は，ファーストラインの腺がん患者において，主要評価項目である無憎悪生存期間について標準的治療法（カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法）に対するイレッサの優越性が証明された試験であり，副次的評価項目を考慮しても，EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者に対する高い有効性を裏付けるものと評価することができる。」

コ　同頁５行目〈編注・1461ページ15行目〉から130頁25行目〈編注・1462ページ28行目〉までを削除する。

５　EGFR遺伝子変異と有効性

以下のとおり補正するほかは，原判決III131頁11行目〈編注・1463ページ９行目〉から141頁３行目〈編注・1471ページ３行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

原判決III131頁11行目〈編注・1463ページ９行目〉の「第３章第３の２」を「第３章第４の２」と改め，同132頁13行目〈編注・1464ページ５行目〉及び最終行〈編注・1464ページ16行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加し，同133頁17行目〈編注・1465ページ２行目〉の「Pathway」を「Pathways」，同134頁初行〈編注・1465ページ12行目〉の「PNA」を「PNAS」と改め，同137頁13行目〈編注・1468ページ４行目〉の「平成19年」の前に「Japanese Cancer Association;」を，同頁15行目〈編注・1468ページ７行目〉の「調査したところ，」の次にEGFR遺伝子変異のある非小細胞肺がんの70％において，EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が奏功したのに対し，」を付加し，同139頁11行目〈編注・1469ページ21行目〉の「第３章第３の２」を「第３章第４の２」，同頁19行目〈編注・1469ページ29行目〉の「しばらくの間のの」を「しばらくの間の」，同140頁21行目〈編注・1470ページ26行目〉の「実用化されているといえる状況にない」を「実用化されているといえる状況にあると認めるに足りる証拠は提出されていない。」と改める。

６　個別症例についての評価

以下のとおり補正するほかは，原判決III141頁５行目〈編注・1471ページ５行目〉から160頁初行〈編注・1486ページ16行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

原判決III145頁４行目〈編注・1474ページ６行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同146頁９行目から10行目〈編注・1475ページ６行目〉にかけての「画像状」を「画像上」，同頁24行目〈編注・1475ページ19行目〉の「平成15年」を「平成17年」，同149頁20行目から21行目〈編注・1477ページ27行目〉にかけての「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同150頁８行目〈編注・1478ページ10行目〉の「[4]」を「[3]」，同153頁24行目〈編注・1481ページ10行目〉の「著名に」を「著明に」と改め，同154頁初行〈編注・1481ページ13行目〉の「示唆するものである」の次に「とも考えられた」を付加し，同155頁19行目〈編注・1482ページ26行目〉の「載」を削除する。

第３　イレッサの安全性（危険性）にかかる事実関係等について

１　薬事法における医薬品の安全性について

原判決IV１頁３行目〈編注・1493ページ30行目〉から17行目〈編注・1494ページ14行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，１頁14行目〈編注・1494ページ11行目〉の「イレッサの副作用により間質性肺炎に罹患したと主張するので」を「イレッサは高い頻度で重篤な副作用である間質性肺炎を発症させるものであり，医薬品としての安全性を欠いていると主張するので」と改める。

２　イレッサ承認当時の従来の化学療法による副作用について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV１頁20行目〈編注・1494ページ17行目〉から11頁16行目〈編注・1502ページ５行目〉に記載のとおりであるから，原判決添付の別紙39〈略〉を含め，これを引用する。

原判決IV６頁下から３行目〈編注・1498ページ17行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同７頁12行目〈編注・1498ページ28行目〉から13行目〈編注・1498ページ29行目〉にかけての「好中球減少期間や好中球減少の程度」を「好中球減少期間の短縮や好中球減少の程度の低下」，13行目から14行目〈編注・1498ページ29行目〉の「抗生物質の使用量」を「抗生物質の使用量の低下」と改め，同10頁７行目〈編注・1501ページ４行目〉の「うるものであり」の次に「（１審原告らが指摘するＰ病院における副作用死亡率（〈証拠略〉）も，イレッサ服用患者を含むものであり，同病院における副作用死亡率は極めて低いと推測される。）」を，同頁９行目冒頭〈編注・1501ページ５行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加する。

３　イレッサ承認当時における間質性肺炎自体の予後の重篤性に関する知見

以下のとおり補正するほかは，原判決IV11頁18行目〈編注・1502ページ７行目〉から42頁15行目〈編注・1527ページ１行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

（１）　原判決IV12頁２行目〈編注・1502ページ15行目〉の「拘束性喚起障害」を「拘束性換気障害」，同頁22行目〈編注・1503ページ４行目〉の「第４」を「第５」，同15頁最終行〈編注・1505ページ20行目〉の「昭和50年」を「昭和55年」，同21頁８行目〈編注・1509ページ24行目〉の「治療抵抗性である」を「治療抵抗性を示す」，同24頁13行目〈編注・1512ページ12行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同26頁17行目〈編注・1513ページ30行目〉の「気管支炎」の次に「，狭窄性細気管支炎」を付加し，同28頁18行目〈編注・1515ページ18行目〉の「で平成元年」を「平成元年」，同32頁17行目〈編注・1518ページ27行目〉の「cyclophospamide」を「cyclophosphamide」，同33頁22行目〈編注・1519ページ25行目〉の「副作用対策対策」を「副作用対策」と改める。

（２）　同34頁11行目〈編注・1520ページ10行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「肺毒性としては，頻度は少ないが，肺がんで頻用されている抗がん剤では間質性肺炎の型をとる場合が多い。シクロホスファミド，ブレオマイシン，ペプレオマイシン，マントマイシンＣなどが特に頻度が高く，ゲムシタビン，ビノレルビン，パクリタキセル，ドセタキセル，イリノテカンなどの新規抗ガン剤でも間質性肺炎を生じることが報告されるようになってきている。予防としては，間質性肺炎を基礎疾患として持っているときには使用しないことが大切である。」

（３）　同38頁９行目〈編注・1523ページ18行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「また，１審原告らは，殺細胞性抗がん剤による薬剤性間質性肺炎については重篤となりうることが論じられていたが，分子標的治療薬は殺細胞性抗がん剤とは異なる作用機序であるから，分子標的治療薬であるイレッサによる間質性肺炎については重篤となりうるものであると認識することが困難であったなどと主張する。

しかしながら，薬剤性間質性肺炎については，そもそもその発症機序も不明であり，その臨床像や予後については，個別の薬剤ごとの症例を集積するほかないとされていたものである。また，分子標的治療薬といえども，そうであることをもって直ちに副作用が少ないと考えられていたものではなく，抗腫瘍効果が期待できる薬剤濃度と副作用が発現する薬剤濃度とは予想されたほど大きな開きがなかったとする研究結果も発表されており，また，既に市販されている分子標的治療薬の添付文書においても重篤な副作用が発症する可能性があることが指摘されていたことからすると，単に殺細胞性抗がん剤とは異なるとの理由のみで，分子標的治療薬による間質性肺炎の予後が良好であると考えることが一般的知見であったとか，分子標的治療薬による間質性肺炎が重篤となりうることを認識することが困難であったなどということはできない。

よって，上記１審原告らの主張も採用することができない。」

（４）　同38頁14行目〈編注・1523ページ22行目〉の「予後」を「症状及び経過」，「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

４　イレッサによる間質性肺炎発症可能性及び重篤性

（１）　イレッサの作用機序と薬剤性間質性肺炎発症可能性について

当裁判所も，イレッサによる間質性肺炎の発症機序は，現在でも解明されておらず，イレッサの作用機序から間質性肺炎の発症可能性を認識できたとは認められないと判断するが，その理由は，以下のとおり補正するほかは，原判決IV44頁８行目〈編注・1528ページ15行目〉から66頁４行目〈編注・1545ページ６行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決IV46頁２行目〈編注・1529ページ26行目〉の「JhonM」の次に「.Shannon」を付加し，同47頁12行目〈編注・1530ページ28行目〉の「Epitherial」を「Epithelial」，同48頁６行目〈編注・1531ページ15行目〉の「Szajder」を「Sznajder」，同49頁10行目〈編注・1532ページ13行目〉の「assotiated」を「associated」，同50頁15行目〈編注・1533ページ12行目〉の「Lung」を「Lungs」，同51頁２行目から３行目〈編注・1533ページ23行目〉にかけての「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同頁12行目〈編注・1534ページ１行目〉の「〈証拠略〉」と同52頁22行目〈編注・1535ページ４行目〉の「：」を削除し，同53頁３行目〈編注・1535ページ10行目〉の「Crinical」を「Critical」，同頁25行目〈編注・1535ページ27行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同54頁25行目冒頭〈編注・1536ページ22行目〉の「Ａ／Ｊマウスを対象に，」を削除し，同57頁12行目〈編注・1538ページ20行目〉の「factor」の次に「 receptor tyrosine kinase inhibition augments a murine model of pulmonary fibrosis」を付加し，同63頁10行目〈編注・1543ページ２行目〉の「評価することはない」を「評価することはできない」，同65頁３行目〈編注・1544ページ11行目〉の「ある」を「あって，１審原告らの主張する間質性肺炎の発症機序は，単にそのような可能性がないとまでは断じ得ないというにすぎないものというほかはない。」と改め，同頁４行目〈編注・1544ページ13行目〉から10行目〈編注・1544ページ17行目〉を削除する。

イ　同66頁４行目〈編注・1545ページ６行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「これに対し，１審原告らは，肺はもともと傷つきやすい組織であり，その修復機能がイレッサにより阻害されることによって肺障害へと発展する。傷ついた肺胞の修復機序は生体であっても胎生期と同様であるから，これが異なることを前提とする判断は誤っているなどと主張するが，仮にそうであったとしても，１審原告らの主張するイレッサによる間質性肺炎の発症機序は，その可能性を全否定することができないという程度のものであって，その発症機序は，現在においても未解明であるから，イレッサの作用機序から間質性肺炎の発症を予測することができたなどとは到底いえない。」

（２）　非臨床試験結果についての評価

当裁判所も，非臨床試験においては，イレッサの肺毒性を示すものと解釈すべき所見は認められなかったと判断するが，その理由は，以下のとおり補正するほかは，原判決IV66頁６行目〈編注・1545ページ８行目〉から78頁15行目〈編注・1554ページ25行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決IV66頁16行目〈編注・1545ページ18行目〉の「（１）イ」及び同頁20行目〈編注・1545ページ22行目〉の「〈証拠略〉」を削除し，同67頁12行目〈編注・1546ページ８行目〉の「行われ」の次に「，すべて標準報告手順書に従って報告書が作成され，ピアレビュー（毒性病理専門家による再評価）が行われた結果，肺の所見は認められなかった」を付加し，同行から13行目〈編注・1546ページ８行目〉にかけての「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同71頁９行目〈編注・1549ページ６行目〉の次に改行の上，「なお，１審原告らの指摘する症例が発表されたのは平成17年であるから，同症例を根拠として，イレッサ承認当時から肺胞マクロファージがイレッサの肺毒性を予見することができないことは当然であるし，イレッサによる間質性肺炎において肺胞マクロファージが増加するとの知見は，現在でも存在しない（〈証拠略〉）から，１審原告らの上記主張は，いずれにしても理由がない。」を加える。

イ　同頁20行目〈編注・1549ページ15行目〉の「屠殺ではなかった」を「屠殺の原因ではなかった」，同75頁15行目〈編注・1552ページ12行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同78頁14行目〈編注・1554ページ25行目〉の次に改行の上，「１審原告らは，肺胞マクロファージの増加所見について，溶媒対照群では１例も増加所見がなかったことを重視すべきであるなど主張するが，肺胞マクロファージの増加所見が，イレッサによる間質性肺炎の所見とは異なることは前記のとおりである。また，１審原告らは，Ｄの意見を根拠に縷々主張するのであるが，毒性病理学の分野では，そのデータを生み出すのが毒性病理学者自身であり，その資質と洞察力によって毒性評価に重大な影響を与えることになることは広く知られており，それゆえに毒性病理所見については再評価（ピアレビュー）の必要性が指摘されているものであるところ（〈証拠略〉），前記認定のとおり，イレッサの反復毒性試験の病理検査は，３名の獣医病理学者により行われ，かつピアレビューを経た上でイレッサによる肺の所見は見られなかったというのであり，１審原告らの主張を採用することはできない。」を加える。

（３）　治験の有害事象及び副作用に関する結果等の評価

以下のとおり補正するほかは，原判決IV78頁17行目〈編注・1554ページ27行目〉から103頁15行目〈編注・1574ページ11行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決IV80頁25行目〈編注・1556ページ20行目〉の行頭に「予測できない副作用とは，」を，同81頁初行〈編注・1556ページ21行目〉の「しないもの」の次に「をいう。」を付加し，同81頁９行目〈編注・1556ページ28行目〉の「できごと」を「出来事」，同頁最終行〈編注・1557ページ13行目〉の「予測できる者」を「予測できるもの」と改める。

イ　同83頁17行目〈編注・1558ページ20行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「II 報告期限

（Ｉ）死亡又は生命を脅かす予測できない副作用については，迅速な報告が必要で

あり，治験依頼者が緊急報告の必要条件に当てはまると知った日から７日以内のできるだけ早い時期に規制当局に電話又はファックス等で知らせ，可能な限りの完全な報告書をさらに８日以内（計15日以内）に提出しなければならないとされている。

（II）その他の重篤で予測できない副作用は，治験依頼者が緊急報告の必要条件に当てはまると知った日から15日以内のできるだけ早い時期に報告しなければならないとされている。」

ウ　同90頁17行目〈編注・1564ページ10行目〉の「急性呼吸傷害」を「急性呼吸障害」，同91頁15行目〈編注・1564ページ30行目〉の「できごと」を「出来事」，同頁24行目から25行目〈編注・1565ページ８行目〉にかけての「因果関係があるものと同様に扱われることとされている」を「緊急報告の対象とされている」，同93頁18行目〈編注・1566ページ21行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同95頁初行〈編注・1567ページ21行目〉の「侵入による」を「侵入により」，同頁13行目〈編注・1568ページ３行目〉の「16−[1]症例」から14行目〈編注・1568ページ４行目〉の「いえない」までを「本症例においては，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。」と改め，同97頁８行目〈編注・1569ページ15行目〉の「他に証拠がない以上，」の次に「本症例において間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りないし，」を付加し，同頁10行目〈編注・1569ページ17行目〉から16行目〈編注・1569ページ22行目〉までを削除し，同98頁13行目と14行目〈編注・1570ページ12行目と13行目〉を「以上からすると，本症例においては，間質性肺炎が発症したこと自体を認めるに足りない。」と改め，同99頁16行目〈編注・1571ページ８行目〉の「以上によれば，」の次に「本症例においては，間質性肺炎が発症したこと自体を認めるに足りないし，」を，同100頁22行目〈編注・1572ページ７行目〉の「であるから，」の次に「同人の証言は単なる推測を述べたものにすぎないと評価するほかはなく，」を，同101頁10行目〈編注・1572ページ19行目〉の末尾に「なお，１審原告らは，重ねて治験担当医の能力には限界があり，Ｄ医師の意見書の方が信用できると主張するが，前記のとおり，同人の証言，意見書は，単なる推測を述べたものにすぎないと評価するほかはなく，これをもって治験担当医の意見を覆すべきとする根拠はない。」を付加し，同102頁９行目〈編注・1573ペ―ジ13行目〉の「発疹（皮疹，湿疹）」を「下痢」，10行目〈編注・1573ページ14行目〉の「下痢」を「発疹（皮疹，湿疹）」と改め，同頁13行目冒頭〈編注・1573ページ15行目〉の「以上のものは」の次に「数例を除いて」を付加し，同頁21行目〈編注・1573ページ24行目〉の「ｂ」を削除する。

エ　同103頁15行目〈編注・1574ページ11行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「（ウ）以上からすると，治験において明らかになったイレッサによる間質性肺炎以外の副作用は，従来の殺細胞性の抗がん剤に比して軽微であり，そのプロファイルも異なっていたということができる。」

（４）　承認時までの副作用報告の評価

ア　各副作用報告の位置づけ

以下のとおり補正するほかは，原判決IV103頁18行目〈編注・1574ページ14行目〉から105頁18行目〈編注・1575ページ30行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（ア）　同104頁初行〈編注・1574ページ21行目〉の末尾に「また，EUにおいてもEAPと同様のコンパッショネート・ユース（Compassionate Use）という制度がある（〈証拠略〉，以下これらをまとめて「EAP」と表記する。）。」を付加する。

（イ）　同105頁４行目〈編注・1575ページ17行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「また，前記のとおり，EAPにおいては，全身状態の悪化した患者や病期の進行した患者らに対しても広く当該医薬品が使用されることから，逆に，発生した有害事象が当該医薬品によるものであるか否かを判定することが非常に困難となる上，当該副作用の有無や因果関係について評価をするのも，治験と異なり信頼性ある医薬機関であるとは限らず，また，後に検討しようとしても，そもそも詳細な症例報告もなく，原データを調査することもできない。」

（ウ）　同頁５行目から６行目〈編注・1575ページ18行目〉の「担保の差」を「担保の差や，そもそもの情報の質及び量に格段の違いがあること」を付加し，同頁15行目〈編注・1575ページ28行目〉の「EAPにおける」から18行目〈編注・1575ページ30行目〉までを「EAPにおける副作用報告も，その具体的な報告の内容に応じて，その証拠価値を適切に判断した上で，治験成績を含めて総合的に判断すべきである。」と改める。

イ　国内臨床試験の副作用症例（国内３症例）について

（ア）　概観

原判決IV105頁21行目〈編注・1576ページ３行目〉から106頁７行目〈編注・1576ページ13行目〉までに記載のとおりであるから，原判決添付の別紙29〈略〉を含め，これを引用する。

（イ）　国内臨床試験１例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV106頁９行目〈編注・1576ページ15行目〉から113頁19行目〈編注・1581ページ27行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　同106頁20行目〈編注・1576ページ23行目〉の「考えられる」を「考える」，同108頁６行目〈編注・1577ページ27行目〉の「時期」から７行目〈編注・1577ページ27行目〉の「イレッサではなく」までを「発症後１週間程度の所見であり，時期的に間質性肺炎によるものではなく，」と改め，同頁18行目冒頭〈編注・1578ページ７行目〉の「この時点」の次に「で」を付加し，同頁20行目〈編注・1578ページ９行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，22行目〈編注・1578ページ９行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同109頁７行目〈編注・1578ページ18行目〉の「〈証拠略〉」を削除し，同頁19行目〈編注・1578ページ28行目〉の「など述べる」を「などと述べる」と改め，21行目の「〈証拠略〉」を削除し，同110頁４行目〈編注・1579ページ９行目〉の「他方で，」の次に「NCI−CTCグレード（〈証拠略〉）によれば，肺臓炎でＸ線上の変化があり，補助換気を要するものはグレード４とされているから，」を付加する。

ｂ　同111頁25行目及び26行目〈編注・1580ページ18行目及び19行目〉を「以上によれば，本症例は，イレッサによる間質性肺炎発症例であり，その程度は呼吸管理を要する重篤なものであったが，ステロイドパルス療法が奏功して回復した症例であると認められる。」，同112頁８行目〈編注・1580ページ26行目〉の「であるから」を「であるし，前記認定のとおり，呼吸状態の改善は，同年１月11日にみられたものであるから」と改める。

ｃ　同頁９行目〈編注・1580ページ27行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。「なお，原審証人Ｑ及び同Ｒも，間質性肺炎と死亡との間の因果関係を否定できない旨述べるが，その根拠は間質性肺炎と死亡とが近接しているということにすぎないから，前記認定を左右するものとはいえない（なお，Ｑは，間質性肺炎に対するステロイドパルス療法が免疫力を低下させ，その結果，がんが進行したなどとも述べるが，そのような知見が一般的であるとは認められない。）。

また，１審原告らは，間質性肺炎の回復の程度について検討されていないなどと主張するが，前記のとおり，転帰が「未回復」とされたのは，部検において顕微鏡下でガラス膜形成の所見が認められたことによるものであるところ，あくまでも顕微鏡下において認められたものにすぎない上，同所見がイレッサによる間質性肺炎のものかどうかすら疑わしいし，前記認定の酸素化能力からしても，呼吸窮迫症候群（ARDS）の状態が続いていたとも認められないから，上記１審原告らの主張は，前提を欠いている。また，前記のとおり，担当医は，がん性心のう炎による循環不全が直接死因であると判断しているものであり，これに前記のとおり相当程度回復した間質性肺炎が影響を与えたとする根拠もないことからすると，上記１審原告らの主張は，採用できない。」

（ウ）　国内臨床試験２例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV113頁21行目〈編注・1581ページ29行目〉から118頁13行目〈編注・1585ページ13行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

同114頁17行目〈編注・1582ページ18行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同115頁３行目〈編注・1582ページ30行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，同頁19行目〈編注・1583ページ15行目〉の「死因」を「死亡」と改め，同頁23行目〈編注・1583ページ16行目〉の「〈証拠略〉」を削除し，同118頁13行目〈編注・1585ページ13行目〉の次に改行の上，「なお，原審証人Ｑは，ステロイドパルス療法による免疫低下に伴うがんの進行の可能性について述べるが，前記と同様の理由で，上記認定を覆すものとはいえない。」を付加する。

（エ）　国内臨床試験３例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決118頁15行目〈編注・1585ページ15行目〉から120頁14行目〈編注・1587ページ１行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　原判決IV118頁21行目〈編注・1585ページ21行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

ｂ　同119頁22行目から24行目〈編注・1586ページ14行目から16行目〉までを以下のとおり改める。

「本症例は，イレッサ投与開始から１年以上経過した後に間質性肺炎を発症したものであり，後記認定のイレッサによる間質性肺炎の発症の例としては，典型的とはいえないが，各専門家の意見もイレッサによる間質性肺炎であることは否定できないという点では一致しているから，イレッサと間質性肺炎の発症との間の因果関係を否定することはできない。」

ｃ　同120頁６行目〈編注・1586ページ23行目〉の行頭に，「間質性肺炎の程度としては，生命を脅かす事象として報告され，ステロイドパルス療法が行われていることからすると，重篤なものであったというべきであるが，」を付加する。

（オ）　国内３症例全体について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV120頁16行目〈編注・1587ページ３行目〉から124頁８行目〈編注・1589ページ25行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　原判決IV122頁16行目〈編注・1588ページ17行目〉の「（イ）」を「（ウ）」と改め，同123頁初行〈編注・1588ページ25行目〉の末尾に「ただし，国内臨床試験における間質性肺炎の発症例はいずれも承認用量の倍量の症例であるから，イレッサの承認用量の投与によって，同程度の頻度で間質性肺炎が発症する可能性も否定できないというにとどまるというべきである。」を付加する。

ｂ　同頁８行目〈編注・1589ページ１行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。「また，１審原告らは，別紙39〈略〉で認定した新規抗がん剤の間質性肺炎発症率は国内における臨床試験における発症頻度を表したものではないから比較の対象として不適当である，むしろ他の新規抗がん剤の添付文書に記載された間質性肺炎の発症頻度と比較すべきであるところ，それとの比較によれば，イレッサによる間質性肺炎発症頻度（2.3％）は，他の抗がん剤と比較すると高頻度の部類に属すると評価すべきであるなどと主張する。

しかしながら，第Ｉ相試験においては，肺がん以外の患者も多く含まれ，投与量も様々であるから，これを除いた発症頻度と比較することについては，一応の合理性がある。なお，前記発症頻度は，国内第Ｉ相試験（V1511試験）も含むものであるが，同試験における非小細胞肺がんの患者は31例中23例であって，仮に非小細胞肺がん以外の８例を除いて計算したとしても，間質性肺炎の発症頻度は2.4％というようにほとんど変わりがなく，これと比較してもイレッサによる間質性肺炎の発症頻度が他の抗がん剤と比較して高いとまでいうことができない。

また，Ｅ意見書における発症頻度は，国内第II相試験の全症例を対象としたものではないが，あくまで頻度を求めるものであるから，症例数が多いほどよいということはできるものの，全症例を対象としなければ比較として不適切であるとまではいえない。そもそも上記のような間質性肺炎の発症頻度の比較は，背景因子を均等に割り付けた上で行う比較試験のようなものではないから，どのような母集団と比較したとしても，比較の母集団として不十分さは残るのであり，国内第II相試験の結果のみによる間質性肺炎頻度とそれ以外とで，比較の対象としてどちらが適切かは必ずしも明らかではないというべきである。１審原告らが主張する添付文書記載の発症頻度についても，どのような母集団における発症頻度であるかは，本件全証拠によっても不明であるから，国内第II相試験の結果のみによる発症頻度と比較するより適切であるとする根拠はない。逆に添付文書に記載された発症頻度と比較することが特に不適切であるとする根拠もないが，仮に，添付文書記載の発症頻度と比較したとしても，前記2.3％よりも発症頻度の低い抗がん剤もある反面，高い抗がん剤もあることからすると，イレッサによる間質性肺炎発症頻度が，他の抗がん剤と比較してとりわけ高頻度であると評価することもできない。また，１審原告らは，Ｅ意見書において間質性肺炎とされたものの中に既存の肺障害の悪化も含まれていることが不適切であるかのように主張するが，既存の肺障害の悪化を区別する合理性はない（無論，イレッサにもこのような症例があれば算入すべきであるが，そのような症例がなかったというにすぎない。）。よって，１審原告らの上記主張は，理由がない。」

ｃ　同頁23行目〈編注・1589ページ15行目〉の「一般的に」から最終行〈編注・1589ページ17行目〉の「ではなかった」までを「薬剤性間質性肺炎全体としてはその９割が全快又は軽快すると考えられているが，その予後は原因薬剤により様々であり，症例によっては致死的となりうるとされていることから，イレッサによる間質性肺炎も症例によっては致死的となりうることが否定できるものではなかった」と改める。

ウ　EAPの副作用報告について

（ア）　EAPにおける副作用報告

原判決IV124頁11行目〈編注・1589ページ28行目〉から17行目〈編注・1590ページ４行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（イ）EAP１例目について

原判決IV125頁３行目〈編注・1590ページ14行目〉「使用しないとならなくなった」を「使用しなければならなくなった」と改めるほかは，同124頁19行目〈編注・1590ページ６行目〉から125頁13行目〈編注・1590ページ25行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（ウ）　EAP２例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV125頁15行目〈編注・1590ページ27行目〉から127頁10行目〈編注・1592ページ10行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　原判決IV126頁19行目行頭から20行目〈編注・1591ページ24行目から25行目〉の「いえない。」までを「担当医並びにＱ及びＥのいずれもがイレッサと間質性肺炎との間の因果関係を否定できないとしている。」と改める。

ｂ　同127頁２行目から10行目〈編注・1592ページ3行目から10行目〉までを以下のとおり改める。

「イレッサと死亡との間の因果関係については，担当医はがん死であると判断しており，死亡診断書には直接の死因が転移性非小細胞肺がんである旨記載されていること，平成14年２月９日のCTスキャンにおいて「右肺門の腫瘤及び従隔リンパ節腫大」が認められていることからすると病勢進行死の可能性が極めて強いが，担当医が初回の報告を変更した理由は明らかではなく，また，Ｅも死亡との因果関係が否定されるとまで述べているものでもないことからすると，死亡との間の因果関係がないとまでは認められないというべきであるが，病勢進行死の可能性の方がはるかに強いというべきである。」

（エ）　EAP３例について

以下のとおり補正するほかは，原判決127頁12行目〈編注・1592ページ12行目〉から129頁13行目〈編注・1594ページ１行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　原判決IV127頁22行目〈編注・1592ページ22行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同128頁６行目〈編注・1593ページ１行目〉の末尾に「また，発熱前の同年４月26日に嘔吐があることからすると，発熱は誤嚥性肺炎によるものである可能性があり，敗血症などの感染症によってDADになった可能性もあるとする。」を付加し，同頁16行目〈編注・1593ページ９行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」，「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

ｂ　同129頁初行〈編注・1593ページ20行目〉から13行目〈編注・1594ページ１行目〉までを以下のとおり改める。

「前記認定のとおり，呼吸困難や肺炎像が確認されたのはイレッサの投与中止後２週間程度経過してからであるのに対し，イレッサの薬物動態からは，その消失半減期が30時間と考えられており「〈証拠略〉」，時間的経過から考えてイレッサによる間質性肺炎とは考えにくく，また，イレッサ投与中止の原因となった発熱についても，腫瘍熱である可能性や，その数日前の嘔吐による誤嚥性肺炎によるものである可能性があり，結果として，感染症によるDADである可能性があるとする見解にも相応の合理性がある。しかしながら，本症例については，担当医もイレッサとの関連性を肯定しており，上記感染症による可能性も相応の合理性を有しているもののイレッサによる間質性肺炎を否定するまでの根拠とまでは認められない。

したがって，本症例は，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係がないとまでは認められない。ただし，前記のとおり，感染による肺炎及び死亡であることも窺われるから，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係が認められるとまではいえず，因果関係を否定することができないというにとどまる。」

（オ）　EAP４例目について

原判決IV130頁７行目〈編注・1594ページ20行目〉の「ステロイド薬」から10行目〈編注・1594ページ22行目〉までを「ステロイドパルス療法が行われており，入院を要する事象として報告されているから，相当程度重篤なものであったことが窺われるが，治療により回復し退院したものであるから，ステロイドの投与が奏功して改善した症例であるということができる。」と改めるほかは，同129頁15行目〈編注・1594ページ３行目〉から130頁10行目〈編注・1594ページ22行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

（カ）　EAP５例目について

原判決IV131頁４行目〈編注・1595ページ10行目〉の「いえる。」の次に「担当医が，生命を脅かす，障害，入院に至る事象として報告したものであるから，その程度は相当程度重篤なものであったことが窺われるが，」を付加するほかは，同130頁12行目〈編注・1594ページ24行目〉から131頁６行目〈編注・1595ページ12行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

エ　海外の臨床試験（INTACT各試験）の副作用報告について

（ア）　海外の臨床試験の副作用報告

原判決IV131頁９行目〈編注・1595ページ15行目〉から18行目〈編注・1595ページ24行目〉までに記載のとおりであるから，原判決添付の別紙23〈略〉，30〈略〉を含め，これを引用する。

（イ）　INTACT１例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV131頁20行目〈編注・1595ページ26行目〉から133頁21行目〈編注・1597ページ12行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　〈略〉（編注・〈証拠略〉部分）

ｂ　同頁20行目と21行目〈編注・1597ページ11行目と12行目〉を以下のとおり改める。「一方，本症例においては，ゲムシタビンやシスプラチンという他の抗がん剤による薬剤性肺炎の可能性もあり，肺炎が疑われた後に好中球の減少が見られることからすると，感染症による炎症の可能性の方が高いとする見解にも相応の合理性が認められる。しかしながら，本症例については，担当医もイレッサとの関連性を肯定しており，上記感染症による可能性も相応の合理性を有しているものの，イレッサによる間質性肺炎を否定するまでの根拠とまでは認められない。

したがって，本症例は，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係がないとまでは認められない。ただし，前記のとおり，感染による肺炎及び死亡であることも窺われるから，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係が認められるとまではいえず，因果関係を否定することができないというにとどまる。

なお，Ｑは，併用薬剤投与との前後関係からみてイレッサによる間質性肺炎である旨述べるが，同供述は，イレッサ投与５日後に間質性肺炎が発生し，その後に併用薬剤を投与したとする誤った事実認識を前提とする供述であるから，採用することができない。」

（ウ）　INTACT２例目について

以下のとおり補正するほかは，原判決IV133頁23行目〈編注・1597ページ14行目〉から135頁12行目〈編注・1598ページ19行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

ａ　〈略〉（編注・〈証拠略〉部分）

ｂ　同頁11行目及び12行目〈編注・1598ページ18行目及び19行目〉を以下のとおり改める。

「一方，本症例においては，カルボプラチンや，パクリタキセルという他の抗がん剤による薬剤性肺炎の可能性もある（ただし，担当医は，他の抗がん剤及びイレッサとの関連性を否定している。）。

そうすると，本症例は，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係がないとまでは認められないが，他の薬剤による肺炎又は病勢進行による死亡である可能性もあるから，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係が認められるとまではいえず，因果関係を否定することができないというにとどまる。」

オ　その他の１審原告らが主張する副作用報告について（別紙31〈略〉について）

（ア）　１審原告らの主張

原判決IV135頁15行目〈編注・1598ページ22行目〉から136頁６行目〈編注・1599ページ４行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（イ）　別紙31〈略〉の29症例のうちINTACT試験の7症例について

ａ　別紙31〈略〉の３例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者（INTACT１試験）は進行度の高い肺がん疾患で，イレッサ投与前の平成12年10月18日に肺炎を発症したが，抗生物質の投与で治癒した。患者は，同年11月２日から同月８日までイレッサ（250mg／日）の投与がされたが，11月２日にはシスプラチン，ゲムシタビンの投与も受けている。その後好中球減少症を発現し，同月18日には，胸痛に伴う重度の呼吸困難（グレード４）を発症し，翌19日に死亡した。担当医は，その原因として肺塞栓を疑っており，本症例において間質性肺炎が発症したことを窺わせる証拠はない。

担当医は，肺塞栓と上記３剤は直接の関係はないが，原因から除外できないとした。

ｂ　別紙31〈略〉の５例目〈証拠略〉について

症例票によれば，本症例の患者（INTACT２試験）は，イレッサ（500mg／日）を投与開始後好中球減少性敗血症が発現し，敗血症が呼吸不全を誘発し，死亡したものであり，担当医は，主な死因は心肺機能不全によるものであるが，腎不全を伴う多臓器不全も一因と考えており，本症例において間質性肺炎が発症したことを窺わせる証拠はない。そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｃ　別紙31〈略〉の９例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者（INTACT１試験）は，平成12年12月12日からイレッサ（500mg／日）投与が開始され，平成13年３月27日にカルボプラチンとパクリタキセルの投与が行われた。同年５月17日に38℃の発熱があり，アジスロマイシンの投与が開始され，同月23日にイレッサの投与が中止され，翌24日にグレード４の呼吸困難が発症し，入院した。同月28日の胸部CT検査により，両肺葉の間質に浸潤が認められ，酸素吸入のほか抗生物質及びメチルプレドニゾロン投与が行われ，同年６月４日には呼吸不全はグレード２程度に改善し，退院し，同月４日の胸部CTでは，浸潤はほとんど完全に消失していた。

担当医は，呼吸不全について，生命を脅かす事象として報告し，化学療法（カルボプラチンとパクリタキセル）の関連性は否定でき，イレッサと関連性があると判断している。

上記認定の間質の浸潤は間質性肺炎であると認められ，併用化学療法の薬剤については，発症の２か月程度前であることからすると，イレッサとの間の因果関係があるものと認められる。担当医が生命を脅かす事象として報告しているから，その程度は重篤なものであったと認められるが，ステロイドの投与によって回復した症例であると認められる。

ｄ　別紙31〈略〉の12例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者（INTACT２試験）は，平成12年12月28日からイレッサ（500mg／日）の投与が開始され，平成13年５月10日に悪心及び嘔吐が発現し，同月12日に入院となり，その時点で肝機能障害，脱水症及び肺浸潤（グレード２）を発現しており，同月15日にはイレッサの投与が中止され，同月17日に死亡したものであり，担当医は，すべての事象については併用薬（シスプラチン及びゲムシタビン）との関連性を否定し，イレッサと関連性があるとしているが，死因は心停止及び肺がんの悪化と判断している。また，ここにいう肺浸潤が間質性肺炎を指すかどうかは不明であり，他に本症例において間質性肺炎を発症したことを認めるに足りる証拠はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｅ　別紙31〈略〉の29例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者（INTACT２試験）は，平成12年11月15日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，平成13年１月１日から下痢，脱水症，肺炎（いずれもグレード３）及び好中球減少症（グレード４）のため，入院となった。その後，治療により下痢及び脱水症は改善したが，同年１月10日，肺炎及び転移性非小細胞肺がんにより死亡した（なお，好中球減少症は，死亡時にも継続していた）。担当医は，当初，肺炎及び好中球減少症について，イレッサ，カルボプラチン及びパクリタキセルと関連性があるとしていたが，その後，イレッサについては，関連性なしに変更した。

以上のとおり，本症例においては，イレッサ投与後肺炎を発症したものであるが，これが間質性肺炎であることを窺わせる証拠はなく，かえって好中球減少症など感染による肺胞性肺炎であることを窺わせる証拠がある。そうすると，本症例について，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｆ　別紙31〈略〉の34例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者（INTACT２試験）は，平成13年３月20日からイレッサ（用量不明）の投与が開始されたが，治験登録時及び治験中，筋肉痛，低酸素血症，便秘，間欠性下肢痙攣，咳嗽，脱力，息切れ，嚥下障害，下肢浮腫及び冠動脈疾患を合併していた。患者は，同月28日に肺炎のため，入院し，イレッサの投与が中止されたが，同日の段階で重度の低酸素血症を起こしていた。その後，人工呼吸下でレボフロキサシンの投与が開始された。同年４月３日，著しい両側肺浸潤が認められ，呼吸不全に陥ったが，同月18日には腸球菌による尿路感染症と診断され，バンコマイシンによる治療が行われた。その後，呼吸状態に幾分改善が見られたために同年５月３日に退院したが，治験からは脱落し，同年６月12日に原疾患の悪化により死亡した。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与後に肺炎を発症したものであるが，これに対する治療としては抗生物質であるレボフロキサシンが投与されていたものであり，ステロイド剤等の投与が行われておらず，その後，尿路感染症と診断され，バンコマイシン（抗生物質）が投与されている。また，上記両側肺浸潤が，間質性肺炎を裏付けるようなびまん性の浸潤であったかどうかも明らかではない。そうすると，本症例において，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

なお，担当医は，肺炎及び呼吸不全については，イレッサを含む治験治療とは関連性がなく，死因は原疾患の悪化であると判断している。

ｇ　別紙31〈略〉の35例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者（INTACT１試験）は，平成13年２月23日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年５月23日に，ゲムシタビン投与後息切れを訴え，緊急治療室に搬入され入院し，同年６月４日にイレッサの投与が中止されて緩和ケア病棟に移され，同年７月28日に原疾患悪化のため死亡したものと認められる。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与後に息切れが始まり，肺炎が疑われたものではあるが，これに対してステロイド剤の投与が行われたなど，同肺炎が間質性肺炎であることを窺わせる証拠はなく，緩和ケア病棟に移された後に原疾患の悪化によって死亡したものであるから，本症例においては，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

（ウ）　別紙31〈略〉の29症例のうちその他の外国における臨床試験の４症例について

ａ　別紙31〈略〉の６例目（〈証拠略〉）について

本症例は，アメリカにおけるIDEAL２の症例である。症例票によれば，本症例の患者は，平成13年３月29日にイレッサ（用量不明）の投与が開始され，同年５月１日に突然の息切れを発現し，救急措置が施されたが死亡したとされており，それ以上の詳細は不明である。また，担当医は，息切れはイレッサとは関係がないと考えており，本症例において，間質性肺炎が発症したことを窺わせる証拠はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｂ　別紙31〈略〉の７列目（〈証拠略〉）について

本症例は，カナダの第Ｉ相試験の症例である。症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，肝及び肺転移を有する直腸結腸がん患者であり，肺実質には胸部Ｘ線上多数の転移巣があり，中程度の呼吸困難（グレード２）が登録時からあったが，平成13年５月８日からイレッサ（750mg／日）の投与が開始された。同月19日，息切れが悪化し，気道感染が疑われたため，アジスロマイシンの投与が開始されたが，Ｘ線上は，肺炎は認められなかった。同月25日には，酸素飽和度が低下し，グレード４の呼吸困難のために入院となり，イレッサの投与も中止された。胸部Ｘ線上は，びまん性の肺転移が認められたが，喀痰，血液培養結果は陰性であった。同月28日，呼吸困難が悪化したが，その原因は輸液過多，以前から存在していた肺疾患及び気管支感染が原因と考えられた。患者は，これ以上の措置を望まなかったため，死亡した。死因は，呼吸停止，肺転移及び結腸がんとされている。

以上のとおり，本症例の患者は，呼吸困難を発症しているが，Ｘ線上も肺炎が認められておらず，かえって輸液過多や以前から存在していた肺疾患及び気管支感染が原因と考えられており，間質性肺炎の発症を窺わせる証拠はない。そうすると，本症例において，間質性肺炎を発症したこと自体認めるに足りない。

ｃ　別紙31〈略〉の27例目（〈証拠略〉）について

本症例は，アメリカにおける第II相試験の症例である。症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，進行乳がん患者であり，当初から肝，肺及び骨転移を有していたが，平成14年３月26日からイレッサ（500mg／日）の投与が開始された。患者は，同年５月初頭から息切れの憎悪が見られ，自宅で酸素吸入を行っていたが，同月５日，肺炎と診断されて入院し，輸液，酸素吸入，抗生物質の投与を受ける一方，イレッサの投与は中止された。胸部，腹部及び骨盤のCTにより胸腔内の胸膜及び肺転移の進展，腹水を伴うびまん性肝転移の進行が見られ，胸部Ｘ線では，以前からある左葉病変部位及び右下葉の病巣の悪化及びリンパ管性間質性転移性疾患の進展が見られ，胸部CTでは，間欠的な右葉の胸水，細胞間質への浸潤の進展及び左肺門下方の浸潤を伴う圧迫性無気肺が見られた。患者は，同月７日，病勢進展のため治験から脱落し，同月14日死亡した。主な死因は，両肺葉，胸膜，心膜，肝，皮膚及び皮下組織，骨，骨髄への広範囲な転移を伴う，再発左乳がんの急速な進行及び末期の混合型両側性肺炎及び成人呼吸窮迫症候群と報告されている。

以上のとおり，患者は，イレッサ投与後，混合型肺炎を発症しているところ，混合型肺炎は，肺胞性肺炎と間質性肺炎とが混在する病変であり，本症例ががん性リンパ管症による死亡例であるとするＡＡも，イレッサによる間質性肺炎の発症を完全には否定できないとしていることからすると，イレッサによる間質性肺炎の副作用死亡例というべきである。

ただし，１審被告会社も主張するとおり，〈証拠略〉によれば，乳がんの肺転移は，がん性リンパ管症の型をとるのが一般的であり，本症例もそれに合致していると認められることからすると，患者は，原疾患である乳がんの進展によるがん性リンパ管症により死亡した可能性が高いものであり，イレッサと間質性肺炎及び死亡との間の因果関係が認められるとまではいえず，因果関係を否定することができないというにとどまる。

ｄ　別紙31の33例目（〈証拠略〉）について

本症例は，オランダにおける第II相試験の症例である。症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年４月18日からイレッサ（用量不明）の投与が開始されたが，同年５月21日，呼吸困難と発熱を発現した。同月28日のＸ線において，特に辺縁部において胞巣状細網状陰影を確認し，同所見はがん性リンパ管炎又はウイルス性の間質性肺炎を示唆したが，肺血管影像及び心臓所見には異常は見られなかった。同月29日からイレッサの投与が中止され，エリスロマイシン及びセフタジジムにて治療が行われたが，同年６月２日，死亡した。当初，担当医は，呼吸困難については，イレッサと関連性があり，発熱及び異型胃炎については，イレッサと関連性がないと報告していたが，最終的に，有害事象は異型肺炎のみであり，イレッサとの関連はないものと報告している。上記のとおり，本症例の担当医は，有害事象の原因について異型肺炎であると診断しているものである。当初は，ウイルス性の感染症所見が認められないとされており，意見の変更の理由は必ずしも明らかではないが，これを否定する根拠もないから，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

（エ）　別紙31〈略〉の29症例のうちEAPの18症例について

ａ　別紙31〈略〉の８例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成13年３月29日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同年４月16日に呼吸困難の悪化のため入院し，Lovenox（enoxaparin sodium）の皮下投与及び抗生物質による治療によって一時軽快して退院したが，同月26日に再度悪化したため，再入院となった。Ｘ線検査により塊でない陰影が確認され，イレッサの投与が中止され，レボフロキサシン500mg，メチルプレドニゾロン40mg，ceftriaxone２ｇの静注にて治療したところ，３日後に軽快し，退院したものと認められ，本症例において，間質性肺炎が発症したことを窺わせる証拠はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｂ　別紙31〈略〉の10例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年６月15日にイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同年８月２日に転移巣の病勢進展による腰仙部痛の悪化により入院となった。入院中，呼吸困難状態及び低酸素状態に陥り，ステロイドの静注により治療された。同月３日の胸部Ｘ線では，右肺全体に微細な結節が認められ，転移巣と考えられ，左葉上尖に楔型の混濁斑，心臓後方の混濁斑が認められ，心容積の縮小及び左心の心膜滲出液であると考えられた。同月５日のＸ線では，肺間質及び肺胞のびまん性病変が認められ，イレッサの投与が中止され，同月13日に病勢進行のため死亡した。

担当医は，肺間質及び肺胞の両側性びまん性浸潤について，生命を脅かす事象として報告し，イレッサと関連性があると判断している。

上記認定の間質の両側性びまん性浸潤は間質性肺炎であると推測され，イレッサとの間の因果関係が否定できないものと認められる。１審被告国は，患者に抗生物質が投与されているから，感染性肺炎の可能性があると指摘するが，因果関係を否定するには至らない。

そして，担当医は，生命を脅かす事象として報告しているから，重篤な副作用症例であると認められるが，同担当医は死因については病勢進行によるものと判断しており，これを覆す証拠もないから，イレッサと死亡との間の因果関係はないものと認められる。なお，Ｄ医師の意見書〈証拠略〉には，死亡原因は肺がんではなく，間質性肺炎である旨の記載があるが，本症例については，死亡の詳細な経緯が明らかではなく，同意見書の記載の根拠も，同記載が担当医の意見を覆す根拠となるか否かも不明であり，前記認定を覆すものとはいえない。

ｃ　別紙31〈略〉の11例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年５月11日にイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年７月27日，肺炎及び発熱のため入院した。Ｘ線上，右中葉に新たな浸潤，左葉の中央の拡大が認められ，白血球数は13700であった。同月31日，発熱は回復したが，同年８月１日，急性呼吸窮迫が発現したため，人工呼吸器が装着され，セフトリアキソンアトリウム，アジスロマイシン，セフェピム（いずれも抗生物質）が投与され，イレッサの投与が中止された。同月28日，左下葉の気管支肺洗浄液からは悪性所見はなく，有機体も検出されず，同年９月11日，左下葉生検の結果，わずかな良性の肺組織及び反応性上皮組織を伴う気管支の組織片が認められ，間質組織には軽度の慢性活動性炎症性浸潤が認められ，ソルメドロールなどの投与が追加された。患者は，同年10月２日，回復して退院した。担当医は，発熱及び肺炎とイレッサの関連性は否定できるが，肺炎に合併した急性呼吸窮迫とイレッサとは関連の可能性があると考えており，病勢進展の所見が見られず，肺炎は十分に治療されていたと考えるので，呼吸窮迫は，肺炎又は病勢進展のみが原因で発現したとは考えていないと報告している。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与後に肺炎を発症したものであるが，これに対し，主治医は抗生物質のみを投与したものであり，白血球数の増加も見られており，主治医としては，感染性の肺炎を疑っていたと認められ，また，間質性肺炎を裏付けるようなびまん性の浸潤も認められていない。また，主治医は，肺炎はよく治療されており，急性呼吸窮迫の原因となったとは考えていないことからしても，間質の慢性活動性炎症性浸潤がイレッサによる間質性肺炎であるとは考え難い。よって，本症例について，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｄ　別紙31〈略〉の13例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年11月９日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同月22日，間質性肺炎の増悪による呼吸困難の増悪により入院し，抗生物質の静注，ソルメドロールの投与に加え，ネブライザーによる治療が行われた。その後，軽快したが，ステロイド剤の経口投与に変更すると重症の呼吸困難が再発し，同年12月９日にイレッサの投与が中止され，同月13日に死亡した。なお，疼痛と呼吸困難の緩和措置のためにモルヒネが投与されている。担当医は，呼吸困難とイレッサとの間の因果関係は未入手であるとしている。

以上によれば，本症例は，間質性肺炎の増悪が認められ，イレッサとの間の因果関係は否定できないものと認められる。

死亡の原因については，必ずしも明らかではないが，前記認定の経緯に照らすと，再発した呼吸困難により死亡した可能性も否定されない。１審被告国は，判断資料が不足しているから，イレッサによる副作用事例かどうかを科学的，合理的に判断することはできないとするが，副作用が因果関係を否定できない有害事象を指すものであるから，因果関係を否定できない以上は，副作用症例と判断すべきであり，１審被告国の主張は，理由がない。

したがって，イレッサによる副作用死亡例というべきであるが，詳細が不明であるために，因果関係を否定することができないというにとどまる。

ｅ　別紙31〈略〉の14例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成14年１月23日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同月30日に呼吸困難，胸部及び腹部痛，腹囲増加を伴う鼓腸を発現して入院したことが認められるが，その後のイレッサの投与及び治療の内容は不明であり，間質性肺炎を発症したことを窺わせる記載はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｆ　別紙31〈略〉の15例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成13年10月５日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，平成14年２月７日に重度の呼吸困難及び肺出血のため入院となり，イレッサの投与が中止されており，右葉に浸潤が確認されていることが認められるが，右葉の浸潤が間質性肺炎を窺わせるものとする根拠はなく，他に間質性肺炎を発症したことを窺わせる記載もない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。なお，上記有害事象について，担当医はイレッサと関連性があるとしており，生命を脅かす事象であるとして報告しているから，それ自体は重篤な副作用症例であると認められるが，死亡したかどうかも不明であり，死亡例とは認められない。

ｇ　別紙31〈略〉の16例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，プラチナ製剤との併用化学療法により長期間寛解状態を維持していたが，転移性細気管支肺胞上皮細胞がん再発のため再度併用療法を行ったが奏功せず，EAPに参加した。平成12年12月14日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，平成13年１月２日，息切れ増強を訴え来院し，CTにより右上葉部の肺塞栓所見が示唆されたため，肺塞栓治療のため入院した。同月７日，肺塞栓は回復したが，翌８日，再び息切れが増強し始めたため，再び入院した。両肺浸潤（グレード４）があり，大量の気管支分泌物が確認され，状態がさらに悪化したことから，挿管が行われ，イレッサの投与は中止された。CT上では，肺塞栓の所見は認められず，右肺門周囲部にアデノパシー／腫瘤が確認され，リンパ節腫大／新生物が疑われた。また，両肺浸潤の増悪が認められ，肺胞浸潤は右上葉で著明に悪化しており，肺底部で示唆された硬化は左の方が悪化していた。同月９日に行われた肺生検では，反応性肺細胞を伴う軽度の慢性炎症及び線維症を呈し，気管支洗浄法からの細胞診断では，悪性腫瘍陰性，真菌，カリニ肺炎菌は認められなかった。同月16日には，軽快し，抜管したが，同月27日に状態が悪化し，呼吸不全のため死亡した。担当医は，肺塞栓は，イレッサと関連がないが，肺浸潤と呼吸不全については，浸潤過程は進行性であり，検査の結果，腫瘍あるいは感染が原因とは考えられないから，イレッサの細胞毒性によって死亡に至ったと考える旨報告しているが，放射線専門医は，これらの所見のすべては新生物の経過に関連するかもしれず，腎細胞がん，炎症が病因である可能性も考えていると報告している。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与後に肺浸潤が見られ，生検では軽度の慢性炎症及び線維症を呈していたことからすると，イレッサにより間質性肺炎を発症していた可能性も否定できず，気管支洗浄法からの細胞診断で腫瘍や感染の可能性を排除しており，担当医も肺浸潤はイレッサによるものであると報告している。一方，AAは，本症例の患者が転移性細気管支肺胞上皮細胞がんであり，同疾患は気管支分泌物が非常に多い癌腫であるので，病勢進行によるものであると述べており，放射線専門医の意見もこれと同意見であることからすると，肺浸潤等が病勢進行によるものであると考えることにも相応の合理性があり，１審被告会社も，イレッサの間質性肺炎死亡例とまで評価することはできないと主張するが，担当医の意見を完全に否定するには至らないというべきである。

よって，本症例は，イレッサによる副作用死亡例であると認められる。ただし，因果関係が認められるとまでは評価することはできず，病勢進行の可能性も相当程度認められる事案である。

ｈ　別紙31〈略〉の17例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年12月27日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，平成14年１月８日，胸部，脚部及び膝に疼痛が出現し，歩行不能となり，発熱も見られた。胸部Ｘ線により，両肺葉に広範囲に浸潤が認められ，右上葉に腫瘤が認められた。入院のための搬入途中で呼吸停止を来し，蘇生術の後集中治療室に搬入され治療が行われたが，死亡した。担当医は，イレッサの関与も否定しきれないとしているが，鑑別診断書には脳血管障害，肺塞栓，敗血症，内出血の可能性も示唆されており，死因は不明である。

上記の両肺葉の広範囲の浸潤は間質性肺炎である可能性が高く，イレッサとの間の因果関係は否定できないものと認められる。

死亡の原因については，必ずしも明らかではないが，前記認定の経緯に照らすと，再発した呼吸困難により死亡した可能性も否定されない。なお，１審被告会社は，イレッサによる間質性肺炎で胸部痛を伴うことはないと主張するが，胸部痛が他原因によるものであっても，イレッサによる間質性肺炎発症の可能性は否定されないから，前記認定を覆すに足りない。

したがって，イレッサによる副作用死亡例というべきであるが，他の原因による死亡の可能性も示唆されており，因果関係が認められるとまでは評価することはできず，因果関係を否定することができないというにとどまる。

ｉ　別紙31〈略〉の18例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成13年12月４日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同月19日に発熱，悪寒，息切れのために入院し，肺炎と診断され，抗生物質の投与等の治療を受けたが，その後の経緯の詳細は不明であり，平成14年１月20日に死亡したことが認められる。上記肺炎が間質性肺炎であることを窺わせる証拠はない。そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｊ　別紙31〈略〉の19例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年12月20日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，平成14年１月４日，左肺に肺浸潤が出現し，抗生物質，プレドニゾンで治療され，同月14日，回復した。同月18日に２回目の肺浸潤が発現したが重篤ではなく，プレドニゾンで治療された。同月21日のCTで右葉の腫瘤に変化がないことが確認されたが，左下葉の肺胞に疾患が認められ，化学肺臓炎が疑われた。同年２月８日の胸部Ｘ線は正常であり，プレドニゾンの貼付剤が開始された。同月22日に首及び左腕の腫脹が出現し，同月25日に増悪し，深部静脈血栓症の検査のため入院した。超音波検査の結果，血栓の可能性は否定され，CTの結果肺塞栓の結果も否定され，上大静脈症候群と確定診断された。同月26日に両側性の肺浸潤（３回目）が発現し，翌27日，呼吸性代償不全，息切れの増悪を伴う低酸素症を発現し，ICUに搬入され，抗生物質及びステロイド剤の静注が行われ，肺浸潤の再発と関連性が疑われたため，イレッサの投与が中止された。

同年３月１日，Ｘ線上肺浸潤の軽快が認められたが，同月４日に上大静脈の静脈造影において左腕頭静脈閉塞が認められたため，転院し，同月６日，上大静脈ステント術が行われた。患者の状態は良好であり，同月７日からイレッサの投与が再開された。患者は，同月８日に退院したが，24時間以内に上大静脈症候群の再燃及び上大静脈ステント部位の血栓症疑いのために入院したが，治療が奏功し，同月14日，退院した。同月21日，患者は，４回目の肺浸潤のため入院し，酸素吸入及びステロイド剤の投与が開始され，CTでは腫瘤の増大を疑わせる右上葉の混濁の憎悪が見られ，イレッサの投与が中止された。同月22日に挿管が行われた。同日のCTでは肺塞栓は見られず，上大静脈ステントは開存していたが，左葉で肺臓炎が進行しているが認められ，ARDS，出血又は特異な感染過程が疑われ，胸部Ｘ線では，左葉全体に進行した浸潤影が認められた。同月23日，気管支鏡検査で肺炎／肺臓炎と診断され，同月25日，胸部Ｘ線で両肺葉に斑状の肺臓炎及び肺胞性浸潤が認められた。同日には抜管され酸素マスクを装着したが，翌26日には人工呼吸を停止した。患者は，同月28日に死亡した。なお，イレッサによる治療は奏功しており，投与中に病勢が進行していたとの明確な所見はなかった。

担当医は，上大静脈症候群及び上大静脈ステント部位の血栓症とイレッサの関連性は否定できるが，肺浸潤再発及び過敏性肺臓炎はイレッサと関連している，また，過敏性肺臓炎は感染症又はがんの進行にも関連しているかもしれないと報告している。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサの投与後，肺浸潤が発現し，ステロイド剤の投与により回復するということを繰り返しており，４回目の肺浸潤においては，気管支鏡検査において肺臓炎（間質性肺炎）が確認されており，これについて，担当医はイレッサのとの関連性を肯定している。１審被告会社も主張するように，２回目の肺浸潤の際は，化学肺臓炎が疑われているが，その後の肺浸潤の際にはそのような記載はなく，担当医も過敏性肺臓炎がイレッサと関連していると報告していることからすると，因果関係を否定することはできず，イレッサによる間質性肺炎発症例であると認められる。本症例においては，死亡の原因は必ずしも明らかではなく，３月25日に抜管され，酸素マスクに切り替えられ，26日には人工呼吸も停止されていることからすると，間質性肺炎の進行が見られたかどうかについては疑問が残るし，担当医も死亡との間の因果関係について特段述べておらず，転帰も死亡とはされず，未回復とされているにすぎないことからすると，死亡との間の因果関係には疑問が残るが，これを完全に否定する根拠もないから，イレッサによる副作用死亡例と認められる。ただし，詳細が不明であるために因果関係を否定することができないというにとどまる。

ｋ　別紙31〈略〉の22例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成14年３月13日にイレッサ（250mg／日）の投与が開始された。当初全身状態はよく，室内での酸素飽和度は99％であったが，同月15日，高度に進展した乳酸アシドーシスを来し，呼吸不全のためICUに搬入され，人工呼吸管理下に置かれた。同日，胸部Ｘ線上により両肺の肺浸潤が同月13日より拡大しているのが認められ，イレッサの投与が中止された。同月19日，呼吸不全のため，患者は死亡した。担当医は，急性呼吸不全は病勢進展ではなく，イレッサと関連していると報告している。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与２日後に急性呼吸不全を来しており，両肺の浸潤の拡大が見られたものであるから，イレッサの投与により間質性肺炎が発症ないし増悪した可能性が否定できず，イレッサによる間質性肺炎発症例であると認められる。そして，担当医は，患者の死因である急性呼吸窮迫について，病勢進展ではなく，イレッサと関連していると報告しているものであり，これに反する証拠もないから，本症例は，イレッサによる副作用死亡事例であると認められる。なお，１審被告会社は，両肺に転移が認められ，イレッサ投与時点において既に両肺に肺浸潤が認められていたことからするとイレッサの間質性肺炎死亡例とまで評価することは困難であると主張するが，両肺の肺浸潤は，イレッサ投与後に悪化しているし，担当医がイレッサとの関連性を明確に肯定していることからすると，前記認定を覆すに足りない。

１　別紙31〈略〉の23例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成14年２月７日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同年３月半ばころから呼吸困難の悪化，乾咳を訴えており，同年４月１日に胸部Ｘ線でびまん性間質性肺浸潤の所見が認められたために入院となった。低酸素血症も発症しており，入院中に憎悪した。その後，肺生検の結果，薬剤との関連性が疑われる反応性間質性肺炎と報告された。入院中は，高用量ステロイド療法が行われ，急性呼吸停止を発症し，その後軽快したが，同月11日に高血圧及び急性心房細動を発症し，同月12日，乏尿及び低酸素血症を発症して死亡した。死因は間質性肺浸潤であり，担当医は，イレッサと関連していると判断している。

以上からすれば，本症例は，イレッサによる間質性肺炎発症事例であり，死亡との間の因果関係が否定できない副作用死亡例であると認められる。なお，１審被告会社の意見として，放射線療法及びゲムシタビンの関与も疑われるとするが，前記認定を覆すに足りない。

なお，１審被告国は，急性呼吸停止は軽快しており，その後死亡に至る経過が明らかではないとして，死亡との間の因果関係を合理的に判断することは不可能であると主張する。しかしながら，担当医は，死因を間質性肺浸潤であり，イレッサと関連していると報告しているものであって，これを否定する根拠はないから，因果関係を否定するには至らないというほかはない。ただ，詳細が不明であるのは，同１審被告国のとおりであるから，因果関係が認められるとまで評価することはできず，因果関係に疑問が残ると評価すべきものである。

ｍ　別紙31〈略〉の24例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成14年２月からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同年４月６日，咳を伴わない呼吸困難の憎悪が発現したため，同月7日に入院し，酸素およびβ２アゴニストによる治療が行われたが，同月８日には呼吸不全にまで進行し，人工呼吸器による呼吸補助が行われたが，同月９日，心肺停止を起こし，死亡したものと認められ，間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｎ　別紙31〈略〉の30例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，イレッサ（用量不明）の投与開始（開始日不明）後である，平成14年３月22日，軽度の放射線肺臓炎を発現したが，それに対する治療はされず，同年５月７日に原発腫瘍進行の臨床的兆候が見られたため，イレッサの投与が中止され，同年６月21日に放射線肺臓炎が消失したものであると認められる。

放射線肺臓炎とは，放射線治療中あるいは終了後に肺障害を来すものであり，放射線照射後徐々に出現して最終的に照射部位局所の線維化を示すものと照射中あるいは終了後短期間で急激に発症し，両肺に病変を示すものがある（〈証拠略〉）とされており，本症例は，前者の類型に属するものと認められる。そして，抗がん剤は，放射線療法と併用すると肺障害を促進するともされており，担当医も，上記症状について，イレッサとの関連性を否定していないが，いずれにしても，上記症状は，本件で問題となっている間質性肺炎とは異なるものであると認められるから，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｏ　別紙31〈略〉の32例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年４月４日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，エントリー時及び投与期間中，疼痛，抑うつ，高血圧，不眠，食道逆流が発現していた。同月８日に最終投与がされ，翌９日に，呼吸困難のため入院した。入院時には，肺塞栓，肺炎，病勢進行と鑑別診断され（後の検査によって肺塞栓の可能性は否定された。），胸部Ｘ線撮影により，左上葉の白濁が拡大して左中葉及び右上下葉に進展し，右外側胸壁の白濁も増悪していた。患者は，挿管され抗生物質等による治療が開始された。気管支鏡検査により，片側の肺に悪性細胞，多形核白血球が多数認められ，このことは肺炎を示唆していたが，肺炎とは診断されず，高熱が続いたため，抗生物質が投与された。その後，患者は急性呼吸不全を来し，呼吸管理下に置かれたが，同月17日，呼吸管理をやめたことにより死亡した。死亡証明書には，死因は，肺がんの進展の結果による呼吸不全と記載されている。担当医は，当初呼吸不全がイレッサに関連するものであると報告したが，その後，呼吸不全とイレッサとの関連性を否定し，呼吸不全は，急速な病勢と感染の進行による可能性が最も高いと考えている旨報告した。

以上のとおり，本症例の患者は，呼吸不全を起こしたものであり，肺炎が疑われたものであるが，ステロイドによる治療は行われたとは認められず，抗生物質の投与がされたものであり，胸部Ｘ線の白濁も間質性肺炎を裏付けるとする根拠はなく，担当医も，病勢進行又は感染の進行による可能性が高いと判断していることからすると，本症例については，そもそも間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｐ　別紙31〈略〉の36例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，胃炎，冠動脈疾患，COPD，気腫及び腹部大動脈瘤の合併症を有する患者であったが，平成13年10月４日，イレッサ（250mg／日）の投与が開始された。患者は，同月25日に呼吸困難及び腎機能障害のため入院したが，息切れの憎悪が２日前，喀血が３〜４週間前から発現していた。心電図上は，異常なＴ波を伴う正常な洞リズムが継続しており，胸郭CTにより，右肺葉に肺炎を疑わせる，びまん性ですりガラス状の新たな陰影が認められた。胸部Ｘ線では，左葉に完全な硬化像と無気肺が認められたが，右肺の間質及び肺胞の陰影と同様に，この患者では固定した所見であった。患者は，血漿輸血，抗生物質の投与，輸液，利尿薬の投与及び酸素吸入を受けたが症状は改善しなかった。同月26日には急性心筋梗塞が発現し，呼吸困難に起因するものと考えられ，心電図では，AVブロック（II度）及びST上昇が見られた。同月30日には，クレアチニン及びBUNは上昇したままであり，ドパミン及び経管栄養が投与され，イレッサの投与は中止された。患者は，その後も回復せず，同年11月１日，患者の希望により抜管し，死亡した。担当医は，当初呼吸困難，腎機能障害及び虚血性心筋梗塞はイレッサと関連する可能性があると報告していたが，上記のような合併症の存在に加え，CTにおいて新たなびまん性ですりガラス状の陰影が見られたとする点については，この患者では固定した所見であったことなどから，心筋梗塞，腎機能障害及び肺炎とイレッサとの関連性は否定できると報告している。

以上のとおり，本症例の患者は，イレッサ投与後に，右肺葉にびまん性ですりガラス状の陰影が認められたのであるが，同所見は，この患者では固定した所見であって，イレッサ投与前から存在していたものと認められる。そして，患者は，合併症としてCOPDが認められていたことなどからすると，イレッサにより間質性肺炎が発症したものではないものと認められる。

ｑ　別紙31〈略〉の37例目（〈証拠略〉）

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年８月14日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，平成14年１月２日，重症の肺炎のため入院した。患者は，同月４日，喀血し，翌５日の気管支鏡検査及び生検の結果，腫瘍に対しては陰性であり，６日には，息切れの憎悪，頻脈，重症の高血圧及び重症のうっ血性心不全が発現した。同月７日には，うっ血性心不全に起因した重症の低酸素症が発現したが，その後，急性うっ血性心不全，低酸素症，高血圧は回復したと考えられた。

入院期間中，ステロイド剤や抗生物質等の投与による治療が行われ，同月14日には肺炎は回復し，患者は退院した。なお，イレッサの投与は継続されていた。

以上のとおり，本症例の患者は，肺炎を発症したものであるが，上記肺炎が間質性肺炎であることを窺わせる証拠はなく，また，イレッサの投与が継続されているにもかかわらず，回復していることからすると，本症例においては，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｒ　別紙31〈略〉の39例目（〈証拠略〉）

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年12月21日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，平成14年３月10日，血痰，発熱，悪寒，発汗及び１週間にわたる息切れのため入院した。入院時，胸部Ｘ線において，浮腫又は肺炎を示唆するびまん性の両側肺陰影と滲出液に伴うと思われる両側肋骨横隔膜角の陰影が確認された。血液培養試験の結果は陰性であり，両側肺炎の疑いと診断された。胸部CTで感染あるいは炎症過程を確認し，リンパ管内蔓延であることも否定できなかった。同月17日にはイレッサの投与が一時中止され，翌18日から姑息的放射線療法が開始され，終了後にイレッサの投与再開の予定であったが，息切れが憎悪し，同月27日，呼吸不全を発現し，死亡した。

担当医は，当初，肺炎及び間質性肺炎については，死亡時まで継続しており，イレッサとの関連があると報告していたが，部検の結果，死因は恐らく肺がんの合併症が主因であり，気管支炎も寄与したと考え，診断名も慢性間質性肺炎及び気管支肺炎と変更された結果，イレッサとは関連がないと報告した。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者は，イレッサの投与後に間質性肺炎と診断されているものの，慢性の間質性肺炎であって，イレッサとは因果関係がないものと認められる。したがって，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

（オ）　別紙32〈略〉の11症例のうちINTACT試験の５症例について

ａ　別紙32〈略〉の５例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成12年12月16日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，平成13年１月12日，３度にわたる虚脱及び全身倦怠感を発症し，入院した。同月17日，状態が軽快し，退院したが，同月19日に再び状態が悪化し，再入院となり，同日，低血圧，虚脱，腎不全を伴う肺塞栓であると判明した。入院後，ステロイド剤による治療が開始されたが，同月22日，広範な肺塞栓によって息切れを発症し，死亡した。同日の心エコー検査において，心臓の右側部に顕著な拡張を認め，肺塞栓所見と合致していた。死因は，肺塞栓であり，続発症として，腎不全，呼吸不全とされている。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｂ　別紙32〈略〉の７列目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成13年２月７日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始され，同月10日に嘔気・嘔吐を発症し，同月18日にびまん性肺出血を発症し，同月22日，肺出血を原因として死亡したものと認められ，患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はない。

そうすると，本症例については，間質性肺炎を発症したこと自体を認めるに足りない。

ｃ　別紙32〈略〉の９例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年２月27日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年３月９日，発熱，呼吸困難，全身状態の急激な悪化のため入院した。胸水の兆候があり，抗生物質による治療と，胸水の針吸引後，胸部ドレナージが施行された。同月14日，突然の胸痛が認められ，症状発現後，１時間以内に死亡した。死亡の原因は，原疾患の悪化によるものでないことは判明したが，大動脈瘤，肺塞栓又は他の心疾患が考えられた。なお，担当医は，肺炎及び発熱性白血球減少症は化学療法剤（シスプラチン，ゲムシタビン）との関連性があり，胸痛及び背部痛については，イレッサ及び化学療法剤との関連性があると報告した。なお，その後，胸痛と背部痛は，肺塞栓が原因であることが確認された。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｄ　別紙32〈略〉の19例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年３月22日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年４月30日，疲労，安静時呼吸困難，踝の浮腫のため緊急処置室に搬入された。体温は34.4℃，呼吸数26であり，急性呼吸性アルカローシスを来し，酸素飽和度88％（室内）であり，２Ｌの酸素吸入後，酸素飽和度は96％に上昇した。入院し，培養検査，スパイラルCTを実施したが，CTでは異常は認められず，肺がんの悪化も認められなかった。ヘパリン，ワルファリン，enoxaparinによる治療が開始されたが，患者が過敏症であったため，ワルファリンは中止された。同年５月１日に，深部大腿静脈血栓症と診断され，IVCフィルターが留置された。同月５日ころ，息切れ，疲労が悪化した。胸部Ｘ線において浸潤が認められため，ピペラシリンナトリウム（抗生物質）の投与が開始され，四肢の浮腫が悪化したため，フロセミドの投与が開始され，呼吸困難の悪化に対しては，モルヒネを含む緩和ケアが行われた。患者は，同月11日に死亡した。死亡証明書には，死因は，広範囲の肺塞栓であり，左肺がんの影響もあると記載されていた。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はない。胸部Ｘ線において浸潤が認められているが，それに対する治療としては，抗生物質のみが投与されており，これがイレッサによる間質性肺炎であったことは窺われない。そうすると，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｅ　別紙32〈略〉の25例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年２月１日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年６月７日に右下肢及び左上肢の腫脹が出現し，同月９日に入院した。ドップラー検査により，左上腕と右下肢に血塊が認められ，Clexaneの投与が開始され，安静加療がとられた。同年７月５日，左下肢に血栓性静脈炎が発現したため，患者は治験から脱落し，イレッサの投与が中止された。患者は，抗生物質で処置され，同月６日に退院したが，右下肢と左上肢の血栓症は回復していなかった。患者は，同月13日，息切れのため再入院し，酸素吸入，サルブタモールの吸入剤で処置された。スパイラルCTにより，肺塞栓が認められた。その後，血栓性静脈炎は軽快したが，その他の事象は回復せず，患者は，同月30日，肺塞栓により死亡した。なお，患者は，イレッサの投与開始から１か月以内にも深部静脈血栓症及び肺塞栓が発現し，治療を受けていた。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

（カ）　別紙32〈略〉の11症例のうちその他臨床試験の２症例について

ａ　別紙32〈略〉の10例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例は，米国における第II相試験における症例である。本症例の患者は，平成13年２月20日に化学療法剤（プラチナ製剤及びドセタキセルの併用又はドセタキセルの単独）を受けた後，翌21日からイレッサ（250mg又は500mg／日）の投与が開始された。同年３月１日，胸部Ｘ線の結果，中心に空洞のある左上葉の腫瘤が確認され，同月３日，大量の血液を咳出し始めて病院に運ばれたが，到着時には死亡していた。担当医は，肺出血はイレッサと関連があると報告している。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｂ　別紙32〈略〉の30例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例は，フランスにおける無作為非盲検試験における症例である。本症例の患者は，イレッサ投与前から胸部痛及び呼吸困難が発現していたが，平成13年10月９日から，入院の上，イレッサ（初日のみ500mg，翌日から250mg／日）の投与が開始された。イレッサの初回投与後，患者が倦怠感を訴え，入院中，患者はヒドロキシジンとメチルプレドニゾロンの投与を受けた。患者は，同月11日に退院したが，翌12日に自宅で気管支けいれんを発症し，緊急処置室に搬入され，同月14日，死亡した。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

（キ）　別紙32〈略〉の11症例のうちEAPの４症例について

ａ　別紙32〈略〉の32例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年７月31日からイレッサ（250mg／日）の投与を開始されたが，同年８月24日，３，４日間にわたる息切れを訴えて，救急処置室に来院した。左前胸部にかけての?疹，食欲不振，水分摂取不足状態にあった。精査にて左頚部の結節及び右頚部の新たな結節が確認され，胸部CTで，右肺動脈の肺血栓塞栓，左肺部に塞栓（の疑い），肺野部における２か所の結節も確認された。患者は，翌25日死亡した。死因は，難治性肺血栓塞栓症と診断された。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｂ　別紙32〈略〉の38例目（〈証拠略〉）

症例票によれば，以下のとおり認められる。

本症例の患者は，平成13年12月７日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始された。同月10日から14日にかけて，症状コントロールを目的として従隔及び左葉に５か所の姑息的放射線照射（20Gy）が行われた。平成14年１月４日，２日前からの安静時息切れの憎悪のため入院した。肺換気／血流スキャンでは，右葉に多数の部分的灌流欠損が見られ，肺塞栓の所見と一致していた。その後，４日間の酸素吸入及びダルテパリンナトリウム治療が奏功し，同月10日退院した。なお，入院中５回分のイレッサの投与が中断されたが，その後は継続されている。患者は，同月16日，息切れが憎悪し，咳嗽及び黄色喀痰に対し，セファレキシンが投与された。患者は，同月19日，再び入院したが，息切れの憎悪は継続しており，右膝窩及び左大腿部の血塊を指摘された。同月23日の検査の結果，下大静脈に血塊は認められず，６Ｌの酸素吸入を受け，ワルファリン，dalteparin，低分子ヘパリン及びサルブタモールの噴霧投与が行われた。同年２月11日にイレッサの投与が中止されたが，患者は，翌12日，肺がんの転移と血栓塞栓症のため死亡した。以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｃ　別紙32〈略〉の52例目（〈証拠略〉）について

症例票によれば，本症例の患者は，平成14年１月18日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同年３月７日，全身の皮膚に出血性の点状出血（グレード３）が発現したために入院し，翌８日にイレッサの投与が中止されたが，同月18日，肺炎のため死亡したと認められる。

以上のとおり，本症例の患者は，肺炎を発症しているが，これが間質性肺炎であることを窺わせる証拠はなく，他に間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はない。そうすると，本症例において，イレッサによる間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

ｄ　別紙32〈略〉の56例目（〈証拠略〉）

症例票によれば，本症例の患者は，平成14年４月４日からイレッサ（250mg／日）の投与が開始されたが，同月６日，突然呼吸困難が発現し，酸素飽和度及び血中酸素濃度の減少が確認され，酸素分圧改善のための治療とナロキソンの皮下投与，フロセミドの静脈内投与が行われたが，死亡したこと，死因としては原疾患悪化に起因する肺腫瘍における肺塞栓症によるものと考えられたことが認められる。

以上の経緯に照らせば，本症例の患者が間質性肺炎を発症したことを窺わせる証拠はなく，本症例において，間質性肺炎の発症自体を認めるに足りない。

カ　国内臨床試験以外の副作用報告（前記ウないしオ）についての評価

（ア）　イレッサの投与量と承認用量について

以上の認定によれば，国内臨床試験以外の副作用報告における間質性肺炎の発症例は，合計16例（INTACT３症例，その他の臨床試験１症例，EAP12症例であるところ，そのうち承認用量である250mg／日での発症例は11例（EAP１例目ないし３例目，同５例目，別紙31〈略〉の10，13，16，17，19，22，23例目）であり，500mg／日でのそれが３例（INTACT１例目，別紙31〈略〉の９，27例目），用量不明でのそれが２例（EAP４例目，INTACT２例目）であった。

そうすると，上記16症例のうち約７割が承認用量である250mg／日の症例であったものであり，承認用量においても間質性肺炎を発症する可能性は十分にあると評価すべきである。

（イ）　間質性肺炎の発症頻度について

上記INTACT各試験におけるイレッサ投与例（安全性評価対照例）は1404例であり〈証拠略〉，EAPにおけるイレッサの投与例は少なくとも１万例を超えていることが認められ（〈証拠略〉），別紙31〈略〉の番号27の米国における第II相試験のイレッサ投与例数は，本件全証拠によっても不明である。

そうすると，上記16症例における間質性肺炎の発症頻度は，例えば，INTACT試験では0.21％（3/1404）というように，少なくとも，国内臨床試験における発症頻度（2.3％）を大幅に下回ることは明らかである。

なお，１審原告らは，EAP投与例１万例という数字自体が裏付け不明な曖昧な数字にすぎないとか，承認までの日本におけるEAP使用例296例中，承認審査中に２例の間質性肺炎が報告され，うち１例が死亡例であったことは日本人に対する危険性を示す重大な事実であるなどと主張する。しかしながら，上記のとおりEAPにおけるイレッサ投与例数は，少なくとも１万例と認められ，その正確な数値が不明であるとしてもその発症頻度が国内臨床試験における発症頻度を大幅に下回ることは明らかである（逆に，EAPにおいては，すべての副作用症例が報告されるとは限らないから，EAPにおける発症頻度が低いからといって，直ちに安全であることが導かれないのは当然である。）。また，イレッサにおける間質性肺炎の副作用の発症頻度が日本人においてのみ高いという事実は，イレッサの承認後に判明した事実であって，承認当時においては，副作用の発症頻度に人種差があるとの知見は存在せず，むしろ同じであると認識されていたことが認められる（〈証拠略〉）から，承認当時の知見に基づけば，上記事実を持ってイレッサの日本人に対する危険性を示す事実と評価することはできない。また，１審原告らが国内EAPの死亡例であるとするEAP３例目は，間質性肺炎と死亡との間の因果関係を否定できない症例ではあるが，感染症の可能性も相当程度認められるのであって，同症例のみからイレッサによる間質性肺炎の重篤性や致死性を評価することは困難というほかはなく，上記１審原告らの主張は，いずれも理由がない。

（ウ）　間質性肺炎の致死性ないし重篤性について

上記16症例のうち死亡との間の因果関係が否定できない死亡事例は11例（INTACT２症例，その他の臨床試験１例，EAP８症例），そのうち承認用量における死亡事例は８例であるが，死亡との間の因果関係が比較的明確なのは１例（別紙31〈略〉の22例目）にすぎず，その他の症例は，むしろ病勢進行，感染症など他の原因により死亡したと考える方が合理的であり，因果関係を否定できないにとどまる症例や，詳細が不明なために因果関係を否定することができないにとどまる症例にすぎない。また，因果関係が比較的明確な１例は，EAPの症例であり，報告内容の信用性には一定の限界がある。

以上からすると，上記16症例からは，イレッサの承認用量の投与による間質性肺炎は，これによって死亡する可能性は否定できないが，その重篤度は，従来の殺細胞性の抗がん剤による間質性肺炎と比較して，重篤であるとか致死的であるとする根拠はないと評価するのが相当である。

（エ）　間質性肺炎の発症経過等の特徴について

上記16症例についてみると，間質性肺炎の発症時期や経過，ステロイド療法への反応は様々であったから，イレッサによる間質性肺炎が急性間質性肺炎の特徴を有するものであるなどの特徴を把握することはできなかったというべきである。

（オ）　国内臨床試験における副作用症例から判明する危険性との比較

以上のとおり，上記16症例によれば，イレッサの承認用量の投与によって間質性肺炎が発症することは否定できないが，その頻度は国内臨床試験における発症頻度を上回るとする根拠はなく，また，イレッサによる間質性肺炎により死亡する可能性は否定できないものの，その重篤度が従来の殺細胞性の抗がん剤による間質性肺炎よりも重篤であるとか致死的であるとする根拠はなく，発症経過等についても特徴を把握することはできないというのであって，上記16症例の副作用報告は，国内臨床試験の副作用報告において判明していたイレッサによる間質性肺炎についての評価を変更すべきものではなかったと評価するのが相当である。

（５）　承認後の各調査等の評価

以下のとおり補正するほかは，原判決IV145頁25行目〈編注・1606ページ24行目〉から167頁22行目〈編注・1623ページ25行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

原判決IV146頁２行目〈編注・1606ページ25行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同148頁５行目〈編注・1608ページ14行目〉の末尾に「ただし，担当医は，死因としては間質性肺炎ではなく，ガンジダ性肺炎と報告しており，詳細が不明であるために，因果関係を否定することができないというにとどまる。」を付加し，同150頁３行目〈編注・1609ページ25行目〉の「スリガラス」を「すりガラス」，同151頁18行目〈編注・1610ページ30行目〉と22行目〈編注・1611ページ４行目〉の各「低酸素血症」を「低酸素症」，同153頁14行目〈編注・1612ページ14行目〉の「10月５日」を「10月15日」，同頁25行目〈編注・1612ページ23行目〉の「「販後」を「市販後」，同154頁５行目〈編注・1612ページ29行目〉の「10，12頁」を「12，13頁」，同頁15行目から16行目〈編注・1613ページ９行目〉の「書いていないというのは」を「書いておくことが」，同頁23行目〈編注・1613ページ17行目〉の「医療期間」を「医療機関」，同155頁10行目〈編注・1613ページ29行目〉の「注意換気」を「注意喚起」と改め，同157頁13行目行頭〈編注・1615ページ20行目〉の「ち，」の次に「呼吸専門医による個別検討によって，感染症等の他の疾患が20％程度混入していることが明らかとなった。個別検討によって抽出されたより」を付加し，14行目〈編注・1615ページ22行目〉の「総意」を「相違」と改め，同頁20行目〈編注・1615ページ27行目〉の「[9] 」の次に「特に」を付加し，同158頁12行目〈編注・1616ページ14行目〉の「以上」を「異常」と改め，同頁16行目〈編注・1616ページ17行目〉の末尾に「。ステロイドパルス療法などの積極的な治療が早期に行われれば奏功する可能性がある。」を付加し，同頁最終行〈編注・1616ページ26行目〉の「多少葉性」を「多小葉性」と改め，同159頁４行目〈編注・1616ページ30行目〉の「（過敏性肺炎HP又は過敏正反応HRパターン）」を削除し，161頁13行目〈編注・1618ページ28行目〉の「31.9％」を「31.6％」と改め，16行目〈編注・1619ページ１行目〉の「[4]」の次に「投薬開始後12週間以内のイレッサによる間質性肺炎発症のリスクは，治療法間の患者背景の偏りを調整した上で（調整オッズ比），化学療法の約3.23倍（95％信頼区間：1.94％〜5.40％）であり，特に治療開始後４週間以内で高かった，[5]」を付加し，同162頁22行目〈編注・1619ページ30行目〉の「350例」を「330例」と改める。

第４　イレッサの添付文書と市販後安全対策に関する事実関係

１　添付文書における使用上の注意，警告

以下のとおり補正するほかは，原判決Ｖ13頁５行目〈編注・1638ページ14行目〉から35頁８行目〈編注・1656ページ４行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（１）　原判決Ｖ13頁７行目〈編注・1638ページ16行目〉の「提供」を「適用」，同頁21行目〈編注・1638ページ29行目〉の「52条」を「50条」と改め同行の「同法施行規則には，」の次に「容器又は直接の被包についての」を付加し，同15頁18行目〈編注・1640ページ12行目〉の「５月」を「３月」，同16頁４行目〈編注・1640ページ23行目〉の「需要」を「重要」，同行の〈編注・1640ページ24行目〉「全面的」を「全般的」，５行目〈編注・1640ページ24行目〉の「13提案」を「13項目」と改め，同17頁23行目〈編注・1642ページ３行目〉と18頁４行目末尾〈編注・1642ページ８行目〉の各「」」を削除する。

（２）　同21頁13行目〈編注・1644ページ27行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「なお，上記「頻度不明」については，注書きがあり，「第II相国際共同臨床試験及び米国第II相臨床試験（いずれも本剤250mg／日投与群）以外でのみ認められた副作用は頻度不明とした。」と記載されている。」

（３）　同26頁24行目〈編注・1649ページ10行目〉の「1862例」を「1867例」と改め，同30頁８行目〈編注・1652ページ３行目〉の「初期症状」の前に「本剤との関連性は確立されていないが，臨床試験において，間質性肺炎が見られたとの報告（頻度不明）があるため設定した。」を付加する。

（４）　同頁11行目〈編注・1652ページ６行目〉の，「では，」の次に，「「警告内容とその理由」欄に，「本剤の投与により急性肺障害，間質性肺炎があらわれることがあるので，胸部Ｘ線検査等を行うなど観察を十分に行ない，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。なお，患者に対し，副作用の発現について十分説明すること。」と記載され，その解説として，「本剤の市販後使用において，本剤との関連を否定できない間質性肺炎などの重篤な肺障害が発現し，死亡に至った症例が報告されている。その中には服用開始後早期に症状が発現し，急速に進行する症例が認められており，本剤をより安全に使用いただくためには，症状の早期発見，早期処置を行う必要があると考えられたことから，本項目を設定し，注意喚起を行うこととした。本剤の投与に際しては，胸部Ｘ線検査等を行うなど患者の観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するとともに適切な処置を行うこと。また患者に対し副作用の発現について十分に説明し，臨床症状（息切れ，呼吸困難，咳及び発熱等の有無）に注意を払い，異常が認められた場合には速やかに医療機関を受診するように指導すること。」と，」を付加し，16行目〈編注・1652ページ10行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

（５）　同頁23行目〈編注・1652ページ16行目〉の「欄外に」の次に，「「重大な副作用として，ひどい下痢，ひどい皮膚のただれや水泡・全身に広がる丸い紅斑，肝臓の障害，肺の障害による風邪のような症状：間質性肺炎（呼吸がしにくい）が報告されています。」，」を付加し，26行目〈編注・1652ページ18行目〉の「と記載されていた」を「などと記載されていた。」と改める。

（６）　同32頁８行目〈編注・1653ページ19行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「（ウ）イリノテカンについては，臨床試験において，11例の間質性肺炎，肺線維症が報告されたため，第１版添付文書において，「重大な副作用欄」に間質性肺炎が記載された。その後，間質性肺炎の死亡例が平成18年に９例，平成19年に２例，平成20年に12例報告されているが，間質性肺炎が警告欄に記載されることはなく，致死的であることをも記載されていない。【〈証拠略〉】」

（７）　同頁24行目〈編注・1654ページ４行目〉の次に改行の上，以上のとおり付加する。

「（ウ）ドセタキセルについては，間質性肺炎の副作用死亡例が，平成12年に４例，平成14年に１例，平成18年に11例，平成19年に22例，平成20年に16例報告されているが，イレッサ承認当時においても，現在においても，添付文書においては，間質性肺炎は，「重大な副作用」欄に記載されているのみであって，警告欄に記載はなく，致死的であることも記載されていない。【〈証拠略〉】」

（８）　同頁25行目〈編注・1654ページ５行目〉の「第１」を削除し，同33頁初行〈編注・1654ページ７行目〉行頭の「癌」の次に「，子宮癌」を加え，13行目〈編注・1654ページ18行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「（ウ）パクリタキセルについては，間質性肺炎の副作用死亡例が，平成18年に11例，平成19年に９例，平成20年に６例報告されているが，添付文書においては，イレッサ承認当時においても，現在においても，間質性肺炎は，「重大な副作用」の欄に記載されているのみであって，警告欄に記載はなく，致死的であることも記載されていない。【〈証拠略〉】」

（９）　同35頁８行目〈編注・1656ページ４行目〉の次に改行の上，以上のとおり付加する。

「キプロカルバジンの添付文書

（ア）　プロカルバジンは昭和48年に効能・効果を悪性リンパ腫として承認された医薬品であるが，同剤の添付文書には，「警告」欄はなく，「重大な副作用」欄に「間質性肺炎（0.1〜5％）：間質性肺炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，このような症状が発現した場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。」との記載があった。【〈証拠略〉】

（イ）　プロカルバジンについては，平成17年から平成19年の間に間質性肺炎の副作用が３例報告されており，そのうち２例が死亡例であるが，同剤の現在の添付文書においても，間質性肺炎についての上記記載は変更されていない。【〈証拠略〉】」

２　医薬品についての広告の規制と１審被告会社が関与した情報提供等

原判決Ｖ35頁10行目〈編注・1656ページ６行目〉から44頁３行目〈編注・1663ページ３行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，原判決Ｖ35頁13行目から14行目にかけての〈編注・1656ページ９行目〉「誇大な広告をし」を「誇大な記事を広告し」，同37頁11行目〈編注・1657ページ24行目〉の「平成13年11月２日，同月１日開催された」を「平成13年11月１日，同日開催された」と改め，同頁最終行〈編注・1658ページ７行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」を付加し，同38頁３行目〈編注・1658ペー10行目〉の「抗がん剤をは」を「抗がん剤とは」，同39頁最終行と40頁初行〈編注・1659ページ24行目と25行目〉の「11月22，29日号」を「11月22日号」，同40頁23行目と24行目〈編注・1660ページ15行目と16行目〉の「９月号」をいずれも「９月12日号」と改める。

３　承認時の薬剤性間質性肺炎に関する知見

原判決Ｖ44頁５行目〈編注・1663ページ５行目〉から46頁初行〈編注・1664ページ 18行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，原判決Ｖ45頁22行目〈編注・1664ページ16行目〉の「抗がん剤と同様に」を「抗がん剤と同様の」，24行目〈編注・1664ページ18行目〉の「想定されていなかった」を「想定されていなかったが，そうであるからといって，分子標的治療薬による間質性肺炎の予後が良好であるとする知見が存在したわけでもなかった」と改める。

４　承認後の再審査制度と情報収集制度

原判決Ｖ55頁９行目〈編注・1671ページ22行目〉から62頁13行目〈編注・1677ページ11行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，原判決Ｖ58頁８行目〈編注・1674ページ２行目〉の「ゲフィニチブ」を「ゲフィチニブ」と改める。

５　承認後の副作用に関する情報収集及び情報提供

以下のとおり補正するほかは，原判決Ｖ62頁15行目〈編注・1677ページ13行目〉から同81頁６行目〈編注・1691ページ20行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（１）　原判決Ｖ64頁22行目〈編注・1679ページ６行目〉の「８月９日」の次に「及び同月20日」，最終行〈編注・1679ページ９行目〉の「〈証拠略〉」の次に「〈証拠略〉」，同67頁３行目〈編注・1680ページ27行目〉の「８月９日」の次に「及び同月20日」を付加し，同行から４行目〈編注・1680ページ28行目〉にかけての「に加え，同月20日，同症例の詳細な症例経過が追加報告された」を「に加えた報告はなかった」，同頁９行目〈編注・1681ページ１行目〉の「８月７日」を「８月15日」，「16日目」を「24日目」と改め，同68頁３行目〈編注・1681ページ17行目〉の「８月２日」の次に「及び同年９月２日」を付加し，同行から４行目〈編注・1681ページ18行目〉にかけての「に加え，同年９月２日，同症例の詳細な症例経過が追加報告された」を「に加えた報告はなかった。」，同頁11行目〈編注・1681ページ23行目〉の「，同年９月30日」を「及び同月30日」，「３日目」を「23日目」，同69頁３行目〈編注・1682ページ７行目〉の「同年９月４日」から５行目〈編注・1682ページ９行目〉の「報告された」までを「経気管支的肺生検にて肺出血と診断し，報告副作用名を肺胞出血と変更し，同症状が軽快した旨の追加報告がされた」，同頁23行目〈編注・1682ページ23行目〉の「考える」を「考えられる」，同70頁８行目〈編注・1683ページ１行目〉の「11日目」を「12日目」，同頁25行目〈編注・1683ページ16行目〉の「８月21日」を「８月23日」，同71頁２行目〈編注・1683ページ19行目〉の「10日目」を「11日目」，３行目〈編注・1683ページ20行目〉の「９月25日」を「９月27日」，同行の「13日後」を「14日後」，同頁10行目〈編注・1683ページ25行目〉の「10日目」を「７日目」と改める。

（２）　同77頁13行目〈編注・1688ページ23行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「（エ）配付の具体的方法

緊急安全性情報は，前記ガイドラインにおいて記載要領が定められており，用紙はＢ５版，黄色地であり，周囲を赤枠で囲い，左上隅に赤地白抜き文字で「重要」と記載して注意喚起されることとされ，標題も赤字とされ，伝達すべき情報も箇条書として簡潔に記載するなど，分かりやすい記載をしなければならないものとされている。

配布の方法としては，同ガイドラインにおいては，指示書受理後４週間以内に製造業者（輸入販売業者）のMR（医療情報担当者）が，原則として，直接，医療機関の医師，薬剤師等の医薬関係者に配布することが定められており，医学，薬学の関係団体機関誌（日本医師会雑誌，日本薬剤師会雑誌等）へも掲載され，マスコミ報道等において大きく取り上げられることも多く，医療関係者が緊急安全性情報による情報伝達がされていることに全く気がつかないということは考え難い（〈証拠略〉）。」

（３）　同頁19行目〈編注・1688ページ29行目〉の「のとおりのとおり」を「のとおり」，同79頁３行目〈編注・1690ページ３行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改める。

６　イレッサの販売開始後の投与数及び副作用報告数等

以下のとおり補正するほかは，原判決Ｖ79頁５行目〈編注・1690ページ５行目〉から81頁６行目〈編注・1691ページ20行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

（１）　原判決Ｖ79頁９行目〈編注・1690ページ８行目〉の「18100人」を「１万8100人」，同頁10行目〈編注・1690ページ10行目〉末尾の「であった」を「と報告されている」と改める。

（２）　同頁15行目〈編注・1690ページ14行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。

「なお，１審原告らは，平成17年４月から平成20年までの推定販売錠数を公表された同期間の新規投与患者数で除した数値（284.1）を導き，平成14年７月から平成15年３月までの販売錠数を同数値で除することによって，平成15年３月までの販売錠数を同数値で除することによって，平成15年３月までの新規投与患者数を6000人程度と推定しているが，上記284.1なる数値には継続投与患者数が全く考慮されていないから，販売錠数を上記数値で除することによって算定される数をもって新規投与患者数が推測されるとの考え方は，推定の対象となる期間（すなわち，平成14年７月から平成17年３月まで）中，上記数値が算定された期間（平成17年４月から平成21年３月まで）と同割合で継続投与患者数がいることを前提としているといわざるを得ない。しかるに，１審原告らが上記数値を算定した期間における継続投与患者数は３倍程度であることが認められるのに対し「〈証拠略〉」，少なくとも承認直後である平成14年７月から平成15年３月においては，これと同程度の継続投与患者数がいたとは到底考えられない（特に承認直後はそのようなことはあり得ない）。そうすると，少なくとも承認直後における，１審原告らの推定投与患者数は過小にすぎるというべきである。

また，１審原告らの主張は，上記数値が算定された期間と，推定される期間において，新規投与患者に対するイレッサの投与錠数が変わらないことを前提としているが，イレッサについては，その後の知見の進展によって，女性，線がん，非喫煙者，EGFR遺伝子変異といった効果予測因子や，既存の間質性肺炎，PS不良といった間質性肺炎発症及びそれによる死亡の危険因子が明らかとなり，より効果が大きく，危険の少ない対象者を選択して投与されるようになったと考えられ，承認当初とは異なり，新規投与患者に対する平均投与錠数は相当程度増加していると推測するのが相当である。そして現実にも，上記数値は，平成20年度は平成17年度のそれを15程度上回り，平成18年度から40程度も上回っていることが認められる。そうすると，上記数値をもって承認直後である平成14年７月から平成17年３月までの新規投与患者数を推定することは，合理的とはいえない。したがって，１審原告らの主張する平成14年７月から平成17年３月における新規投与患者数を議論の前提とすることはできない。」

（３）　同81頁初行〈編注・1691ページ16行目〉の「15例」を「29例」と改める。

第５　被告会社の製造物責任について

１　製造物責任の判断枠組みについて

（１）　医薬品の欠陥の主張立証責任

当裁判所も非小細胞肺がんの治療薬であり，重篤な副作用がまれではない抗がん剤という特性を考慮すると，イレッサにより，添付文書に記載された間質性肺炎が発症し，その程度が重篤であるとの事実から直ちにイレッサの欠陥の存在を推認することはできず，イレッサの製造物責任法上の欠陥については，１審原告らが主張立証責任を負担すべきものと判断するが，その理由は，原判決Ｖ89頁４行目〈編注・1697ページ11行目〉から90頁14行目〈編注・1698ページ16行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

（２）　欠陥該当性の判断の基礎事情

製造物責任法が，「欠陥」について「当該製造物の特性，その通常予見される使用形態，その製造業者等が当該製造物を引き渡した時期その他の当該製造物に係る事情を考慮して，当該製造物が通常有すべき安全性を欠いていること」と定義していること（同法２条２項）からすると，製造物の欠陥の有無については，製造業者等が当該製品を初めて引き渡した時点に存在した事情を基礎として判断すべきもので，それが医薬品である場合には，副作用の発症頻度や重篤度が承認当時の予測を上回ることが後に判明した場合にあっても，当該医薬品の科学的性状に変化がない以上は，欠陥判断の基礎となるべき事情と解するべきものである（ただし，指示・警告上の欠陥については後に判断する。）。

２　設計上の欠陥の有無について

（１）　判断枠組み

医薬品の設計上の欠陥については，承認当時に存在したすべての事情及び知見を基礎とし，その特性等を考慮して，通常有すべき安全性を欠いているか否かを判断すべきところ，薬事法は，医薬品の品質，有効性及び安全性を確保するために必要は規制を行うこと等により保健衛生の向上を図ることを目的とし（１条），医薬品の承認につき，一定の承認拒否事由を定め（14条２項各号），厚生労働大臣の承認を得なければ製造販売が許されないもの（12条１項，13条１項）として，安全性を欠いた医薬品の出現を防止し，もって国民の生命・身体の安全を図っているものと解されることからすると，同法上の承認拒否事由の定めは，製造物責任法における医薬品の通常有すべき安全性の最低限を画するものであり，当該医薬品がこれら承認拒否事由に該当する場合には，設計上の欠陥を有するものと解せられる。

したがって，イレッサについて設計上の欠陥があるといえるためには，承認時に存在したすべての事情に照らし，[1]申請にかかる効能，効果又は性能を有しない（有効性の欠如），又は[2]効能，効果ないし有効性に比して著しい有害な副作用があると認められること（有用性の欠如）が必要である。なお，厚生労働大臣の医薬品の承認判断は，当時に判明していた事情に医学的・薬学的知見を基礎とする高度の専門的かつ総合的な裁量の加わった結果であるから，もとより，承認の存在をもって製造物責任法上の欠陥を否定することはできない。

よって，以下イレッサについて，[1]有効性の欠如又は[2]有用性の欠如が認められるかどうかについて検討する。

（２）　イレッサの有効性の欠如について

ア　イレッサの承認時である平成14年７月当時，医薬品の有効性は，臨床試験によって確認されなければならないとされていた。そして，肺がん化学療法を受ける患者の治療上の利益は延命及びQOLの改善であって，臨床試験の真の評価項目は延命効果を中心とすべきものであっても，腫瘍縮小効果から延命効果を合理的に予測することができるものとされ，また，承認前に第III相試験の結果を提出することは困難であることから代替評価項目である腫瘍縮小効果から真の評価項目である延命効果を一応認めることができるが，それは市販後の第III相試験によって確認されなければならないと考えられていたものである。

イ　これを，イレッサの承認までに行われた臨床試験について見ると，IDEAL１試験においては，日本人群において，単剤としては高い奏功率を示し，延命効果を合理的に予測することができる状況にあったというべきであり，IDEAL２試験においても，上記結論を左右する状況にはなかった。また，イレッサの承認後の第III相試験についてみても，日本人の再発又は手術不能の非小細胞肺がん患者一般について，延命効果が立証された臨床試験は存在しないものの，IDEAL１試験から合理的に推測された延命効果について，これを否定的に評価をすべき試験結果はない一方，INTEREST試験においては，日本人が対象とされていないものの，セカンドラインの標準治療薬であるドセタキセルに対する非劣性が立証され，またIPASS試験及びNEJ002試験においては，腺がん患者あるいはEGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者について，ファーストラインにおける標準的治療法に優越することが示され，その後の研究結果等をふまえると，EGFR遺伝子変異を有する患者についてイレッサがとりわけ高い有効性を有していることが認められる（ただし，EGFR遺伝子変異が存在しない患者についても10％の奏功率が得られるとする研究結果がある上，EGFR遺伝子変異の有無を確認する遺伝子解析は実用化されているといえる状況であったことを認めるに足りる証拠は提出されていないから，EGFR遺伝子変異を有しない患者に対する有効性が否定されたとまでは認められない。）。

また，QOLについてみても，イレッサの臨床試験においては良好な結果を記録しているし，症例報告についても，イレッサの延命効果ないしQOLの改善効果を予測させるものであったということができる。

ウ　そうすると，イレッサの承認当時に存在したすべての事情を基礎として，承認当時の知見に基づいて判断すると，イレッサは医薬品としての有効性を有するものであって，有効性が欠如しているものとは認められない。

（３）　イレッサの有用性の欠如について

ア　イレッサによる間質性肺炎発症の危険性について

イレッサによる間質性肺炎発症の危険性については，イレッサの客観的性状に変化がない以上は，後に判明した事情であったとしても，引渡し時（承認時）から存在した事情であるから，製造物責任法における欠陥（有用性の欠如）の判断の基礎事情となるものであるところ，イレッサによる間質性肺炎については，前記のとおり，承認後の多数の副作用発症例を受けて，各種の調査が実施され，イレッサによる間質性肺炎の発症頻度及びその重篤度等の危険性が明らかとなったものであるから，これら明らかとなった危険性を基礎事情として有用性の有無を判断することとなる。

しかして，イレッサによる間質性肺炎の発症頻度は，投与方法，発症危険因子等による患者の選択を実施しなければ５％前後であって，従来の抗がん剤よりも高い（投薬開始後12週間以内のリスクは約３倍）ものであり，発症した場合には30％から40％の割合で死亡に至るものであって，イレッサによって発症する間質性肺炎は従来の抗がん剤より重篤又は致死的なものであったこと，また，イレッサ投与初期にも間質性肺炎は発症し，投与初期に間質性肺炎を発症すると，致死的な転帰をたどる例が多く，既存の肺線維症や間質性肺炎が存在する場合は，イレッサによる間質性肺炎を発症しやすく，発症後の転帰においても死亡につながる可能性が高いことが認められる（後記「本件副作用」）。

イ　間質性肺炎以外の副作用について

イレッサによるその余の副作用の主なものは，下痢，発疹，肝機能障害などであるが，QOLを害する消化器症状は軽く，死に至る危険や化学療法の中断によるがんの進行を招くおそれのある血液毒性による副作用はほとんど見られなかったものであり，従来の殺細胞性抗がん剤に比してその程度は軽微であり，プロファイルも異なっていたものである。また，副作用全体で見た場合の副作用死亡率は２％前後と，他の抗がん剤と同程度であった（なお，１審原告らは，独自にイレッサ承認直後の新規投与患者数を算定した上でイレッサ承認直後の死亡率が高く，イレッサによる副作用死亡率はより高率であった旨主張するが，１審原告らの計算する新規投与患者数を採用することができないことは前叙のとおりである。）。

ウ　判断

以上のとおり，イレッサは，前記（２）のとおり有効性が認められ，その副作用については，間質性肺炎についてのみ論ずれば，他の抗がん剤と比べてその発症頻度が高く，重篤なものであるものの，副作用全体で見ると死亡率は他の抗がん剤と同程度であり，その余の副作用については，他の抗がん剤より軽微であり，血液毒性についてはほとんど見られないなど，副作用のプロファイルが異なっており，従来の抗がん剤による副作用には耐えられないような患者に対しても治療の選択肢を与えるものであったことからすると，イレッサの効能，効果ないし有効性に比して著しい有害な副作用があるとまではいえず，有用性も否定されないというべきである。

（４）　適応拡大による有効性・有用性の欠如について

ア　放射線療法と併用療法への適応拡大

１審原告らは，放射線療法との併用療法についての適応拡大が設計上の欠陥に該当すると主張するが，その趣旨は，イレッサの添付文書における効能効果の記載が上記療法を除外していないことを問題とするものである。しかし，本件患者らの中には，放射線療法との併用療法を受けた者がいるとは認められないから，併用療法を受けた他の患者との関係ではともかく，１審原告らとの関係ではこの点の欠陥構成に関係しない事情であるから，１審原告らの主張は理由がない。

イ　ファーストライン治療への適応拡大

１審原告らは，治験によりファーストラインにおけるイレッサの有用性が確認されていないことから，イレッサの適応はセカンドライン以降の患者に限定されるべきであり，ファーストライン患者に対する適応を除外していないことが設計上の欠陥であると主張するところ，本件患者のうち，ファーストライン治療としてイレッサを投与されたのは１審原告Ｘ9である。

確かに，ある疾患について有効性，有用性がある医薬品であっても，承認にかかる他の疾患について効果，効能がないという適応疾患の誤りは設計上の欠陥を構成し得るが，ここにいうファーストライン治療とそれ（セカンドライン）以降の治療とでは，別段適応疾患（手術不能又は再発非小細胞肺癌）を異にするものではなく，抗がん剤治療の継続による多剤耐性や体力低下により治療の効果が得にくくなり，次第に，効果が低くあるいは副作用の大きな薬剤の選択も余儀なくされるという患者側の背景因子に相違があるにすぎず，同一薬剤による治療でありながら，ファーストライン治療とそれ以降の段階での治療で副作用の発症頻度が高くなるとか，程度が重篤になるという関係にない。例えば，実地医療においては，骨髄の機能に問題がある患者や，感染症の危険性の高い患者に対しては，ファーストラインの標準的治療法であるからといって，骨髄抑制や好中球減少の副作用の危険性の高い薬剤を用いることはできず，それらの副作用の危険の少ない抗がん剤が選択されるべきものであり，選択された抗がん剤がファーストライン患者を対象とする治験での有効性，有用性が確認されていないことのみを理由とし無効な投薬行為とはいえず，上記情報を知った上で，当該患者の実情に応じて処方されるならば，当該抗がん剤をファーストラインで投与することも当然許容されるというべきである。

そうすると，イレッサのファーストラインでの使用問題は，有効性，有用性の問題ではなく，いまだファーストラインにおける有効性，有用性が治験において確認されていないという治験情報に関する指示・警告の問題として検討すべきであり，これをもって設計上の欠陥をいう１審原告らの主張は採用できない（指示・警告上の欠陥を構成するか否かは，後３において検討する。）。

（５）　小括

以上のとおり，イレッサには有用性，有効性が認められるから，イレッサに設計上の欠陥が存在することを理由とする製造物責任法に基づく損害賠償請求は，その余の点について判断するまでもなく理由がない。

３　指示・警告上の欠陥の有無について

（１）　問題点の要約

認定事実によれば，次のようにいうことができる。

肺がん治療，なかんずく抗がん剤治療においては，獲得耐性や多剤（交叉）耐性問題等により，患者を含む臨床現場からより有効な抗がん剤の開発が渇望される中，イレッサは，それまでの殺細胞性抗がん剤と作用機序を異にし，血液毒性などのない分子標的治療薬として開発され，第II相国際共同治験（IDEAL１）における日本人群で，セカンドラインにおける標準薬ドセタキセルの奏功率（10％）をはるかに上回る27.5％の奏功率を示したこと等から，約５年間にわたる治験の後，優先審査に付されて比較的短期間に承認された。しかるに，市販後，わずか３か月余にして，服用開始後早期にイレッサとの関連を疑われる間質性肺炎を発症して急速進行する例や発症報告症例数のうち半数近くの死亡例が明らかになり，これが１審被告らの承認時の予測を超えることから，厚生労働省の指導により１審被告会社から緊急安全性情報が発され，当初の第１版添付文書の間質性肺炎の記述がより警告度の高い方法・内容に改訂（第３版）されたという経過をたどっている。

第１版添付文書下でイレッサを服用し，このような副作用により本件患者らが死亡等したと主張する１審原告らは，イレッサは，このように既承認薬と作用機序を異にするばかりか，政策的な見地から優先審査に付されて短期間で承認されただけに，その安全性審査にかかわる資料はより慎重な検討が必要であったはずで，現に承認時に１審被告会社が入手していた国内臨床試験や海外からの治験薬副作用報告には，上記のような副作用を示唆予告するものが含まれていたのに，１審被告会社がそれらの報告を無視ないし軽視し，危険性を承知しながら又は安全性を過信して承認申請に及び，それを規制当局である１審被告国も追認したものであるから，１審被告らのその程度の安全性認識しか反映されていない第１版添付文書の記載が，市販後顕れた副作用の危険性に対する注意喚起として十分なものであろうはずがないというのに対し，１審被告らは，治験成績はもとより，１審原告らの指摘の治験薬副作用報告等から市販後顕れた副作用を予測することは困難であったと反論するものであるが，この問題は，より根本的には，医薬品の承認時における安全性をどの程度の科学的根拠で把握することが相当かという問題が伏在しているものである。

（２）　判断枠組み

以下のとおり補正するほかは，原判決Ｖ101頁３行目〈編注・1707ページ８行目〉から106頁８行目〈編注・1711ページ15行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決原判決Ｖ101頁15行目〈編注・1707ページ20行目〉の「かかる」を「係る」，同頁最終行から102頁初行にかけて〈編注・1707ページ30行目〉の「販売することが予定されているものである」を「提供しなければ，医薬品の安全性は確保されないというべきである」，同102頁８行目〈編注・1708ページ７行目〉の「第５の４（３）」を「第３章第６の３（13）」と改める。

イ　原判決Ｖ102頁末行〈編注・1708ページ23行目〉の次に改行して，以下のとおり付加する。

「そして，イレッサについては，その適応を「手術不能又は再発非小細胞肺癌」

（〈証拠略〉）とするものであるから，少なくとも肺がん治療又は肺がん化学療法を手がける医師（以下，臨床現場でこのような立場にある医師を，便宜「肺がん治療医」という。）が理解できる程度と解するのが相当である。

１審原告らは，イレッサを受け入れた当時の医療現場の実態に即してみれば，指示・警告の名宛人医師の範囲をそのように狭く限定すべき根拠はなく，広く一般の医師（以下，臨床現場で，専門標榜科目を問わず，肺がん治療医以外の医師一般を，便宜「一般医」と呼んで肺がん治療医と区別する。）を含めるべき旨を主張するが，この主張は，第１版添付文書が一般医に対する十分な注意喚起となっておらず，本件患者らが，第１版添付文書によっては副作用の危険性を認識できなかった一般医からイレッサを処方されたことを前提とするものであるが，〈証拠略〉によれば，本件患者らは，いずれも肺がん治療医によってイレッサを処方されたことが認められるから，上記主張を基礎とする指示・警告上の欠陥構成は，本件患者らを離れた一般論を展開するもので採用できない。」

ウ　同104頁６行目〈編注・1709ページ24行目〉の末尾に「１審原告らは，このような患者向けの説明文書の医師に対する事実上の影響力を強調するが，医師に対しては，医師を名宛人とする添付文書等により医薬品に必要な情報が伝達されることが予定されていることは次項で述べるとおりであって，患者向けの説明文書が不十分であった場合に，医師がその影響を受けるなどの立論は，その文書の名宛人から客観的に予定された役割，機能を顧慮しないものというべく，医療現場の実態にも沿わないものとして採用しない。」を付加し，同頁11行目〈編注・1709ページ29行目〉の「予定されていることから（薬事法52条１号）」を「予定されており（薬事法52条１号），医師が医薬品を使用するに当たっては，特段の合理的理由がない限り，医薬品の添付文書に記載された使用上の注意事項に従う義務を負うものであるから（最高裁判所平成８年１月23日第３小法廷判決・民集50巻１号１頁参照），」，同105頁４行目〈編注・1710ページ17行目〉から８行目〈編注・1710ページ21行目〉の「判断も」までを「製造物の欠陥の有無については，製造業者等が当該製品を初めて引き渡した時点，すなわち製造業者等が当該製品を最初に流通に置いた時点に存在した事情を基礎として判断すべきであり，医薬品の指示・警告上の欠陥の有無の判断についても」，同頁11行目〈編注・1710ページ24行目〉の「第５」を「第４」，13行目〈編注・1710ページ26行目〉の「第６の４」を「第５の３」と改める。

（３）　第１版添付文書における指示・警告上の欠陥について

ア　間質性肺炎が致死的であることについての注意喚起

（ア）　本件副作用

薬剤性間質性肺炎は，副作用のひとつである肺毒性により発症する肺障害の主要な病態で，発症頻度は必ずしも高くはないものの，発症した場合の臨床像や経過は，薬剤の種類，投与量，併用薬剤，患者の固有条件に左右されて多彩であり，原因薬剤の投与中止，ステロイド療法により全体としてはその９割が全快，軽快するが，症例によっては拘束性換気障害等の呼吸機能障害を起こして致死的となる可能性が否定できず（以下「薬剤性間質性肺炎の一般的副作用」という。），その臨床徴候が顕れた場合は，早期発見，早期治療を要請される。そして抗がん剤も，治療域が狭く，殺細胞性抗がん剤，分子標的治療薬を問わず一定の副作用を伴うものであるが，肺がん治療にあっての間質性肺炎は，原疾患部位と副作用発症部位が同一臓器となるため，その鑑別診断には類似所見を呈するがん性リンパ管症，がん性胸膜炎，肺水腫，ニューモシスティス肺炎，先行または併用放射線治療や抗がん剤の影響等の除外診断が必要で，画像診断，生検等を経ても容易ではなく，また発症頻度や傾向，そして予後は個別の薬剤ごとに症例集積を重ねるほかない，というのが承認時の医学的，薬学的知見である。

しかして，イレッサについては，１審被告らにおいては，上記薬剤性間質性肺炎の一般的副作用程度を予測していたのに，承認後３か月余にして，１審被告らの予測を超える副作用が報告され，これらについては，後に実施されたWJTOG研究報告（別紙34〈略〉），プロスペクティブ調査（別紙35〈略〉），コホート内ケース・コントロール・スタディ（別紙36〈略〉）等により，イレッサによる間質性肺炎は，そこで判明した投与方法，発症危険因子等による患者の選択を実施しなければ，発症頻度はおよそ５％の他の抗がん剤に比べて相当に高く，発症患者の30ないし40％が死亡するという重篤または致死性があり，（ただし，全体の副作用死亡率が他の抗がん剤と遜色がないことは有用性判断の項で示したとおりである。），さらに，投与初期に発症して致死的な転帰をたどることが多いことが裏付けられており（以下「本件副作用」という。），承認時から今日までイレッサの科学的成分が変更された事実はないから，イレッサには本件副作用を発症させる薬剤特性がある。

（イ）　本件副作用の予測可能性

ａ　薬剤の副作用は投与量，併用薬剤，患者固有の条件に左右されるところから，患者が服用した場合に発症する副作用の種類，程度，態様，予後等は千差万別で，現在の医学的，薬学的知見をもってしても，ある薬剤の成分，構成，作用機序等からすべてを予測することは不可能であり，それゆえ，新規薬剤が実薬として臨床使用されるまでには，非臨床試験のほか，治験により，有効性確認と同時に患者に共通する頻度，重篤度の高い副作用を検出して安全性評価をすることになる（１審原告らは，治験等の資料云々に先立ち，まずイレッサの作用機序から，また非臨床試験の結果から，本件副作用と同様の間質性肺炎の危険性を認識することができたと主張するが採用できない。前者については，１審原告らの主張するイレッサによる間質性肺炎の発症機序は，EGFRチロシンキナーゼ阻害作用を根拠とする理論的可能性を示すものにすぎず，現在に至っても発症機序は不明で，また，後者についても，非臨床試験においては，イレッサの肺毒性を示すものと解釈すべき所見は認められなかったものであって，これらの結果から本件副作用と同様の危険性を認識できたとはいえないからである。）。

ところが，治験制度の下では，有効性，安全性について正確な科学的観察を遂げるため，一つには修飾因子となる高齢者や心血管系合併症保有者，生存の見込みのない者，腎肝機能の劣る者など，実地医療で予想される対象患者群の一部を被験者から除外し，均一な条件の患者を選択するなど一定の理念的な試験環境を設定する必要があり，二つには治験症例にも限りがあることから，ことに発症率の低い潜在的副作用を承認段階ですべて捉え切ることには制度的な限界が存在している。前者の要因を除去しては，被験者の多様な個別背景因子に修飾されて治験薬共通の情報の獲得という目的を達成することが困難となり，後者の要因を除去しては，際限のない治験が反復されて膨大な時間を要し，適応患者に対する治療上の必要から，本来承認されてしかるべき医薬品は早期に臨床使用に供されるべきとの要請に反することになる。このため，市販後に投与患者の背景が一挙に拡大した段階では，制度の限界を超えて捉え切れなかった種類の潜在的副作用が顕在化する可能性は常にあり，このような副作用については，安全性定期報告制度，市販後副作用報告制度，GPMSP省令に基づく市販直後調査で副作用を含む有害事象に関連する症例を集積し，その分析に立って新たな副作用に関する臨床知見を広げ，これを再び添付文書の改訂等により医療現場に還元することが予定されているもので，治験制度を通じて承認を得ようとする治験依頼者（製薬会社等）には，このような相反する要請の拮抗する中で，科学的合理性に裏付けられた安全性判断が不可欠となるものであり，この点は副作用の事前発見という問題だけでなく，すでに顕在化している種類の副作用についても，その頻度，態様，重篤度等の潜在情報については同様である。

そして，このような治験制度はGCP省令等による制度設計がなされ，その試験指針も一般指針，統計的原則，旧ガイドラインに依拠するもので，治験成績が有効性のみならず安全性審査の面においても科学的な質と成績の信頼性が担保された基本資料であることや，副作用や有害事象については治験担当医（肺がん化学療法専門医）が被験者を診察し，臨床検査結果，画像所見等により，上記のような除外診断を加えながら病名を診定し，これについては第三者委員会での検証等が加えられることはすでに認定したとおりであり，原則として治験担当医の診断の信頼性は確保されているものといわねばならない。一方，治験における症例数が限定されていることから，薬事法に定める治験薬副作用報告制度では，治験依頼者は海外を含め治験薬の副作用によると疑われる疾病，障害，死亡の発生等を知ったときは厚生労働大臣（審査センター）に報告を義務づけられ，その中には本件で問題とされる参考治験症例とEAP症例が存する。EAPは倫理供給として米国食品医薬品局と医療機関内の倫理審査委員会による承認と安全性の監視の下に実施され，イレッサの場合も単剤安全性評価を目的として実施されたものであるが，そこでは医療機関，医師の専門性や経験等に限定はなく，治験基準にはずれる者（合併症保有，他の抗がん剤の先行投与，生存の見込みのない）等種々の背景因子を有する患者にも投与されるなど，治験制度の枠を超えた市販後の実地医療の先取りという側面はあっても，全身状態の悪化した，あるいは病気の進行した患者らに対しても投与されることから，発生した有害事象が治験薬によるものであるか否かを判定することが非常に困難となる上，そのような判断をする主体も，治験と異なり信頼性のある医療機関とは限らず，後に検討するにも詳細な症例報告はなく，原データ―を調査することもできないという限界があり，安全性審査の基本資料としては，治験及び参考臨床，次いでEAPというように順位付けをし，EAP症例を治験，参考臨床の参考（補完）資料として位置付けるのは合理性があると考えられる。

ｂ　１審原告らは，海外治験である別紙31〈略〉の４例目（以下「別紙31〈略〉[4]」のようにいう。），IDEAL２試験の４症例（〈証拠略〉），治験において病勢進行死とされたものなど，治験における間質性肺炎の副作用例が見落とされていると主張するが，それを採用できないことは，補正後引用の原判決の説示（IV93頁〈編注・1566ページ〉以下）のとおりであり，当審で取り調べた証拠によっても，この判断を覆すことはできない。

確かに，本件副作用における間質性肺炎の発症率５％と比べれば，国内臨床試験を母数にすれば間質性肺炎の発症率は約2.3％（３／133），治験全部を母数とする0.4％（３／678）というように大きな落差があり，このことからいえば，科学性を標榜する治験が本件副作用をなぜに検出できなかったのか，果たして，その治験規模が有効性検証に流れて副作用検出に十分であったのかという疑問が生じても当然である。特に「抗がん剤では被験者総数は少なくならざるを得ないが，それでも４ないし５％という頻度で生じるような副作用を80ないし90％の高い確率で検出できる症例数は設定されている。」〈証拠略〉とされるに及んではである。しかし，治験制度の限界は前記のとおりであり，WJTOG研究報告（別紙34〈略〉），プロスペクティブ調査（別紙35〈略〉），コホート内ケース・コントロール・スタディ（別紙36〈略〉）等は，たとえば，イレッサによる間質性肺炎の発症率が日本人に高い，喫煙歴保有者に高い，男性に高い，既存の間質性肺炎保有者に高い等の一定の予測因子を明らかにしており，そのような特徴があらかじめ判明していれば，承認審査資料として海外治験成績の受け入れよりも国内治験を規模，試験数とも大きくしたり，たとえば上記133名の国内臨床の被験者の中に予測因子の高いものを一定数確保すれば精度としてはより高くなったとはいえる。しかし，これらは承認後に明らかとなった知見に基づく判断であり，承認当時の治験が不適切であったとも考えられない。

ｃ　承認申請時において，１審被告会社には，海外からの副作用報告（海外臨床とEAP症例）として196の副作用報告があったが，１審原告らが間質性肺炎の発症，死亡例であると主張する別紙32〈略〉（左側番号）[5]，[7]，[9]，[10]，[19]，?，?，?，?，○52，○56の全部について間質性肺炎の発症を認めがたいことはすでに認定したとおりである。次に１審原告らは，別紙31〈略〉記載の39症例のうち，すでに検討した国内治験２例（[1]，[2]），IDEAL１の継続投与参考臨床１例，（別表31〈略〉外），海外治験１例（[4]），海外７症例（?，?，?，?，?のEAP５例，[20]のINTACT１の１例，?のINTACT２の１例）を除いた29症例についても間質性肺炎の発症例であると主張するが，間質性肺炎の発症を認め，あるいは発症を否定することができないと判断するのは[9]（INTACT１），[10]（EAP），[13]（EAP），[16]（EAP），[17]（EAP），[19]（EAP），?（EAP），?（EAP），?（米国第II相）の９症例，このうち死亡との因果関係を認め，あるいは否定することができないと判断するのは[13]，[16]，[17]，[19]，?，?，?の７症例である。したがって，治験，臨床，EAPを含めて，副作用として扱うべき間質性肺炎の発症例は国内３症例（IDEAL１試験２，IDEAL１の継続投与参考臨床１），海外臨床４例（INTACT１試験２，INTACT２試験１，米国第II相試験１），EAP12症例の合計19症例，このうち死亡例は11例ということになるが，発症頻度をいえば，INTACT各試験のイレッサ投与例は1404例，EAPが１万例を超える。また，米国第II相試験のイレッサ投与例数が不明であることはすでに判示したとおりであるが，あえて推測すれば0011又は0012試験と推測され，それらの評価対象例数も数十例あることを考えれば，この発症率は国内臨床試験の結果を上回るものではなく，間質性肺炎が起こるかも知れないという薬剤性間質性肺炎の一般的副作用程度の発症は予測できても，本件副作用まで予見することは困難というほかない。

ｄ　また，間質性肺炎の発症と死亡との間の因果関係が否定できない死亡事例は11例であるが，イレッサと死亡との間の因果関係が比較的明確なのは１例（別紙31〈略〉?）で，その他の症例は，むしろ病勢進行，感染症など他の原因により死亡したと考える方が合理的であり，因果関係を否定することができないにとどまる症例や，詳細が不明なために因果関係を否定することができないにとどまる症例にすぎないこと，さらに，因果関係が比較的明確な１例は，EAPの症例であって，その報告内容の信用性には一定の限界があり，国内臨床試験以外の副作用報告からも，イレッサの承認用量の投与による間質性肺炎の発症は否定できないが，その重篤度は，従来の殺細胞性の抗がん剤による間質性肺炎と比較して，重篤であるとか致死的であるとする根拠はないと評価でき，本件副作用の予見をすることまではできないというほかない。

薬事法における医薬品の安全性評価においては，これら因果関係を否定できないと認められる症例も治験副作用報告の対象に含め，発症及び転帰との各因果関係の強弱等を総合して有用性の判断が行われていると解され，このことは製造物責任法上の欠陥（指示・警告義務）判断においても変わるところはないというべきである。そして，副作用報告の対象となる症例の中にも，実際には，治験薬との間に因果関係が明らかに認められる症例から，原疾患の悪化，併用薬の影響など他の要因による可能性が高いが治験薬による可能性も否定できないというにとどまる症例までが混在しており，安全性を強調する余り，このような具体的な因果関係の遠近濃淡を区別せず，一律に因果関係のある副作用症例に組み入れて，同じ危険性評価をすることは有効性，安全性について科学的な評価を行うゆえんではなく，薬事法の趣旨にそぐわないことにもなりかねない。このように，副作用死亡報告といっても，死亡原因が原疾患の悪化による可能性が高く，イレッサとの因果関係が薄いもの，詳細不明で因果関係の判断がし難いもの等も含まれ，これらを常に明らかな副作用症例と同等の危険性評価を擬するのは不合理であって，それらについては，市販後の副作用報告等により症例を集積，分析して一定の評価を加えていくほかないと考えられる。

ちなみに，１審原告らは，副作用との間の因果関係の明確化などといわずに安全対策が施された例として，ベンズブロマロンによる劇症肝炎，塩酸ピオグリダゾンによる心不全，ジクロフェナクナトリウムによるインフルエンザ脳症の重篤化，オランザピンによる糖尿病性ケトアドーシズなどの例を挙げるが，〈証拠略〉によれば，これらは，いずれも薬剤と副作用との間に因果関係があることが相当程度疑われる例であって，単に因果関係を否定できないというにすぎない副作用症例に基づいて安全対策を講じたものとは認められない。また，因果関係が不明な段階で安全対策が行われた例と主張するタミフルによる異常行動及びバレニクリン酒石酸塩錠（禁煙補助薬）による精神障害や自殺念慮等の各例は，〈証拠略〉によれば因果関係が相当不明確なまま安全対策が行われたものであることが窺われるが，タミフルについては，投与後の異常行動が社会問題化したという背景の下で行われたものであるし，バレニクリン酒石酸塩錠は，禁煙補助薬という効能・効用に比して，精神障害や自殺念慮といった副作用は余りにも重大であって，いずれの例も，因果関係が不明確な例についても，因果関係が明確な例と同様に評価すべきとする根拠とはならないというべきである。

以上のとおり，副作用症例として報告のあった分については，因果関係が明らかではないからといって，直ちにこれを無視したり，軽視したりすることは相当ではないが，因果関係が弱い症例，不明確な症例を明らかな症例と一律同等に危険性評価をするのは相当ではなく，個別の因果関係の強弱も考慮した上で危険性の評価をすべきであり，そのような観点から評価する限り，イレッサ承認時点においては，前記症例を前提にしても，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用以上の危険性は認めるに足りないというべきである。

（ウ）　イレッサの第１版添付文書から分かる間質性肺炎の危険性

ａ　添付文書に関する薬事法の定め，添付文書通達，使用上の注意通達等の発出経過，記載要領等，イレッサ第１版添付文書の記載内容等は引用に係る原判決Ｖ13頁〈編注・1638ページ〉以下に記載のとおりであり，これら添付文書の法定文書としての位置付け，それを承けた厚生労働省の添付文書通達，使用上の注意通達，医療用医薬品添付文書の記載要領等の一連の通達の発出経過にがんがみれば，これら通達群は医学的，薬学的知見に基づく安全指針としてひとつの体系を構成しているといっても過言ではないから，製薬会社等が添付文書の記載方法，内容においてこれらの趣旨に違背する記載をした場合は，製造物責任法上も指示・警告上の欠陥を構成することがあるというべきである。そして，（イ）に判断したところからすれば，本件は，第１版添付文書の「重大な副作用」欄の「間質性肺炎」の記載内容，体裁が，肺がん治療医を名宛人として，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用の危険伝達方法，内容として相当であるかを問題とすべきものである。

ｂ　ところで，医療用医薬品の添付文書は，医薬品情報を独占する製薬業者等から医師等に対する当該医薬品の最新の知見情報伝達手段で，通常，副作用情報の確認はもっとも基本的な医薬品情報源となっているが，その記述量にも物理的な限界があるから，そこでは，医師等専門家の間で共通の理解を可能にする簡潔な用語が用いられていることは見やすい道理である。それは，添付文書は医薬品に添付される法定文書として100％医師の目に触れる確実な情報伝達手段で，医師は特段の事由のない限り添付文書（使用上の注意事項）記載に従うことになっているのに，医師ごとに添付文書記載の意味内容について異なる理解が拡散し，共通の理解が妨げられるのは致命的であり，添付文書はそれを一読しただけで医師等専門家が共通の理解に到達することができるような，いわば専門家同士の共通言語が使われているものと理解できるからである。医薬品添付文書の見直し等に関する研究（〈証拠略〉）が，添付文書の基本的性格として「添付文書の使用者は，医師・薬剤師など国家試験による資格をもつ医療関係者であるので，その共通の知識水準でカバーされる事項まで煩雑な記載を行うことや，既に汎用されている添付文書の基本的約束ごとを過剰に記載することは，本来伝達されるべき情報を希釈する恐れがある。従って記載内容はこの前提に立ち必要不可欠な部分に止めることを原則とする。一方，警告・・（中略）・・医療関係者によく知られた用語や記載基準が用いられていなければならない。」ことを確認しているのも，この間の消息を物語るというべきである。

ｃ　これを本件についてみるに，「重大な副作用」については，厚生労働省が，添付文書通達（〈証拠略〉），使用上の注意通達（〈証拠略〉）により，副作用は「重大な副作用」と「その他の副作用」に区分して記載し，「重大な副作用」は，当該医薬品にとって特に注意を要するものを記載するとの基本指針を定め，日本製薬工業界が運用要領として「重大な副作用」は「重篤度分類基準」（〈証拠略〉）におけるグレード３（重篤な副作用と考えられるもの，すなわち，患者の体質や発現時の状態等によっては，死亡又は日常生活に支障を来す程度の永続的な機能不全に陥るおそれのあるもの。）を記載すると定めており，第１版添付文書もこの例に従って記載されている。そして，抗がん剤の添付文書における副作用と重大な副作用の書き分けは，肺がん治療医であれば日常目に触れる経験事であり，この両者の副作用を峻別できないまま日々の診療に当たる医師はいないと合理的に推測できる。また，間質性肺炎についても，発症，内容，予後等については，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用の限度では肺がん治療医にとっては教科書的理解に属するところである（他の抗がん剤であるイリノテカン，ドセタキル等における添付文書においては，死亡例が報告されながらも間質性肺炎については，「重大な副作用」欄に記載があるのみであり，それに加えて致死的である旨の記載もなかったものであるが，これらのことについても肺がん治療医であれば，当然了解しているものと推認される。）。

これらの点を検討すれば，医療用医薬品の添付文書に記載される「重大な副作用」

「間質性肺炎」という用語は，肺がん治療医にとってみれば薬剤性間質性肺炎の一般的副作用程度の危険情報として共通して想起できる概念といわねばならない。

そして，第１版添付文書の「重大な副作用」欄に，「間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと」との記載は，前記のとおり国内３症例と海外７症例を視野に置いたもので，他の９症例を前提としたものでなかったが，重大な副作用，間質性肺炎という用語からして，致死的という具体的表現こそ加えられていないものの（なお，間質性肺炎の予後を考えれば，これを重篤度分類の日常生活に支障を来す程度の永続的な機能不全に陥るおそれのあるものと理解する余地はない。），肺がん治療医にとっては，重篤な場合は致死的になり得るとの注意喚起をする限度で外縁，守備範囲は相当に広い表現と理解でき（なお，頻度不明というのは治験では承認用量250mgでは間質性肺炎は発症してはいないので不十分な記載ではない。），薬剤性間質性肺炎の一般的副作用の危険性についての警告を包摂するものとして不足はないというべきである。

（エ）　１審原告らの主張について

ａ　「重大な副作用」に対する医師の認識，多忙な医療現場の実態について

１審原告らは，「重大な副作用」が，重篤度分類基準にいうグレード３を意味するなどというのは薬事法にも使用上の注意通達にも記載がなく，同通達の通知に重症度分類基準等までを併せて初めて導き出される理解にすぎず，そのような内容を平均的医師があまねく認識していたというのはフィクションである，「重大な副作用」欄に記載しているとの理由で間質性肺炎の致死性を認識することができるとするのは，多忙な医療現場の実態を見ない机上の空論であるなどと主張する。

前者については，前記医薬品添付文書の見直し等に関する研究（〈証拠略〉）には，「副作用の重篤度分類基準により副作用のグレード分けが行われているが，この基準を他の手段により医療関係者に周知させるべきである。この点で，医療関係者として当然持つべき常識的記載は省略すべきという意見と，それが無視されている或いは伝達されていないという現実のギャップを如何に埋めるかが問題との指摘があり，これらに同時に配慮しなければならない。」との記載がある。しかしながら，通達や分類基準等の詳細な規定はともかく，本件患者らのように，すでに手術不能の重篤な病期にある肺がん患者の懸命な治療を担当する医師（肺がん治療医），否，一般医が肺がん治療に当たる場合であっても，承認されたばかりの新薬，それも種々の副作用の当然予想される抗がん剤を投与するに際し，添付文書の記載表現である重大な副作用と単なる副作用の差異も理解せず，また，多忙を理由に添付文書を読まない，あるいは，警告欄なら別だが重大な副作用欄までは必読しないなどというようなことが，医療の現場の実態であるなどという事実は，本件全証拠を検討しても，これを認めるに足る資料は発見できない。

ｂ　分子標的治療薬と薬剤性間質性肺炎について

１審原告らは，イレッサは分子標的治療薬であって，[1]承認当時，一部の殺細胞性の抗がん剤により発症した間質性肺炎の予後は不良であるが，その余の抗がん剤を含めて，概して予後は良好で，発症頻度，発症傾向，予後等のプロファイルは薬剤ごとに異なるというのであるから，単に，間質性肺炎が，「重大な副作用」欄に挙げられているだけで，それ以上の具体的な危険性指摘がない場合は，記載の間質性肺炎の予後は良好であると受け取られてもやむを得ないという状況にあった，[2]現に分子標的治療薬の安全性を強調する文献（〈証拠略〉）が存在し，イレッサは副作用の少ない画期的な新薬であるとの報道や記事等が多数掲載がされていたことから，平均的な医師は，イレッサは副作用が少なく軽い薬であると認識しており，そのような医師にとっては，「重大な副作用」欄に記載されていたのみでは，記載の間質性肺炎が致死的であるとは認識できなかったなどと主張する。

イレッサの承認申請当時，正常細胞への影響が小さい，又は正常細胞の速やかな回復が可能と予測されていた分子標的治療薬の作用機序に関する理解からすれば，分子標的治療薬が間質性肺炎を引き起こすということは，肺がん治療医の間でも想定されていなかったことは事実あるし（引用の原判決Ｖ45頁〈編注・1664ページ〉），このことは国内第Ｉ相（V1511）試験で治験調整委員会委員長，国際共同第II相（IDEAL１）試験で治験調整医師を務めたＯも認めるところである（〈証拠略〉）。さらに，イレッサが患者，医師双方から期待を持って迎えられ，肺がん専門医のみならず一般医により処方された例が皆無でないことも容易に予測できる（引用の原判決IV154頁〈編注・1612ページ〉，V79頁〈編注・1690ページ〉）が，上記のように添付文書の記載を軽視した事実主張に与することはできない。繰り返しになるが，医療用医薬品添付文書が医師等へのもっとも重要な，しかも最新の知見情報伝達手段であり，まさに分子標的治療薬であるイレッサの，その添付文書の重大な副作用欄に間質性肺炎を挙げている限り，間質性肺炎の副作用が発症する可能性があるとの危険性情報は発せられているし，分子標的治療薬による間質性肺炎だけが，他の抗がん剤を含む薬剤性間質性肺炎と異なり予後が軽微，良好であるとの知見が存在したわけではない。亡Ａの担当医であったＳ医師，亡Ｂの担当医であったＴ医師，亡Ｃの担当医であったＵ医師，１審原告Ｘ9の担当医であったＶ医師や当時の全国の肺がん治療医の何人が１審原告ら指摘の報道や記事等の情報に触れる機会があり，それをいかに理解したかは個別的であるが，まさに，そのような個別の獲得情報に影響されて薬剤情報が異なって理解されるのを避けるために，治験等の結果から得られた科学的情報が添付文書に結実し，それゆえ情報伝達媒体の基盤とされているのであって，添付文書の「重大な副作用」記載を直視することなく，あるいはそこから離れて，それまでに獲得した知識・情報を基礎に，間質性肺炎の予後が良好であり，致死的となることはないなどと考えるのが肺がん治療医の一般的知見であったとは認めるような証拠は存しない（なお，１審原告らが流布情報として強調する「副作用が少なく，軽い」という評価は，イレッサの副作用全体に対する概括的評価にすぎない。）。

ｃ　プロカルバジンの添付文書との比較について

１審原告らは，承認当時，プロカルバジンによる薬剤性間質性肺炎の予後は良好であるとするのが一般的知見であったが，その添付文書における間質性肺炎に関する記載は第１版添付文書と同様であり，そうとすれば第１版添付文書が記載内容としても致死的な副作用の危険性を適切に伝える内容となっていないなどと主張する。

しかしながら，イレッサの承認当時，薬剤性間質性肺炎の予後については個別の薬剤ごとに症例を集積するほかないとされており，発症報告がある場合も，その頻度はブレオマイシンなどの特定の薬剤を除いては低いもののにすぎず，また，特定の薬剤が異なる病態の間質性肺炎を発症させることもあり得るとされていたものであるから，プロカルバジンによる薬剤性間質性肺炎の予後が良好であるとする知見が一般的であったと認めるに足りない。１審原告らは，Ｇの報告（〈証拠略〉）を挙げるが，同報告の記載は，わずかに２症例を論じるにすぎず，これによってプロカルバジンによる薬剤性間質性肺炎の予後が良好であるとの知見が一般的であったとは到底認められない。

ｄ　記載の順序について

１審原告らは，「使用上の注意通達」（〈証拠略〉）が，「内容から見て重要と考えられる事項については記載順序として前の方に配列すること。」としていること（第１の３（１））を援用し，第１版添付文書でむしろ軽微な他の副作用の劣位に間質性肺炎が記載されているのは，医師によって，間質性肺炎がそれほど重篤なものではないと受け止められる元凶となっているとも主張する。

しかしながら，形式論をいえば，同通達は，内容から見て重要な項目を添付文書の前段に配列する趣旨で出された添付文書通達（〈証拠略〉）とともに発出されたところからすれば，使用上の注意における「記載項目」とその項目同士の「記載順序」について定めたものと考えられる。事の実質を論じてみても，重大な副作用欄に掲記すべき副作用が複数あって，各別の説明を要する場合は副作用相互に記載の先後関係が生じるのは当然であるし，同じ重大な副作用の範疇に属する種類の異なる副作用を対比し，その間に「重要な」順序をつけることは事柄の性質上困難であり，かついかなる重大な副作用が発症するかは患者毎に個別的である医療現場に，そのような副作用同士の順位付けをした注意喚起が医療上の意味を持つとも解されない。その点では，使用上の注意通達が，「内容からみて重要な項目」同士の順位付けをして前段への配列を指示しているのと異なるのであって，１審原告らの主張は採用しない。

ｅ　警告欄への記載の要否について

１審原告らは，使用上の注意通達によれば，致死的な副作用については，すべて「警告」欄に記載すべきであり，同通達に反している以上，指示・警告上の欠陥があるとか，「警告」欄に記載されていなかったために，イレッサによる間質性肺炎が致死的であることについて認識することができなかったなどと主張する。

しかしながら，まず，指示・警告上の欠陥の有無は，イレッサを処方しようとする医師が，添付文書の記載が不十分であるために危険性を適切に認識することができなかったかという実質に基づき判断すべきものであるから，使用上の注意通達に形式的に反したことのみをもって指示・警告上の欠陥を構成するとはいえない。

使用上の注意通達によれば，「警告」欄には，「致死的又は極めて重篤かつ非可逆的な副作用が発現する場合，又は副作用が発現する結果極めて重大な事故につながる可能性があって，特に注意を喚起する必要がある場合」に記載することとされており，これを字義どおりに解釈すれば，致死的な副作用が発現する場合には，必ず「警告」欄に記載しなければならないものと理解できないでもない。しかしながら，「重大な副作用」欄に記載すべき副作用が「患者の体質や発現時の状態等によっては，死亡又は日常生活に支障を来す程度の永続的な機能不全に陥るおそれのあるもの。」とされていることからすると，１審原告らのような解釈に従えば，「重大な副作用」に該当する副作用は，ほとんど「警告」欄にも記載しなければならなくなり，特に「警告」欄を設け，記載項目としてこれを重大な副作用よりも前段に記載することによってさらなる注意喚起を促した意義が失われるというべきである。実際にも，複数の抗がん剤において，死亡例が認められている間質性肺炎について，「警告」欄に記載せず，「重大な副作用」欄に記載することによって注意喚起を図っている例が見られることは前記認定のとおりであり，それについて，指示・警告上の問題点が指摘されていることを窺わせる証拠はない。そうすると，使用上の注意通達の解釈においても，「警告」欄に記載すべき場合としては，「重大な副作用」欄に記載すべき副作用の中でも特に注意喚起が必要となる場合（例えば，かなりの頻度で重大な副作用の発生が見込まれる場合，早期に副作用に対処しなければ，重大事故につながるような場合，市販後に当初予想し得なかった重大な副作用が多数報告されたような場合等）が予定されていると解すべきである。

以上からすると，前記のような承認当時に判明していたイレッサによる間質性肺炎の危険性からすれば，「警告」欄に間質性肺炎を記載していなかったからといって使用上の注意通達に反しているとはいえないし，医師等が，イレッサによる間質性肺炎の予後が良好であるとか，致死的になることはないと誤解するとは考え難いというべきである。

ｆ　Ｈ医師の報告書について

１審原告らは，イレッサ承認当時Ｊ病院に勤務していたとするＨ医師の報告書（〈証拠略〉）を提出しており，同報告書には，イレッサの第１版添付文書の記載では，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用程度の具体的，現実的な危険性さえ認識できなかった旨の記載がある。

しかしながら，上記報告書の記載によっても，同医師は，間質性肺炎は時として死亡に至る副作用となりうることについて一般的な知識として持っていたというのであり，その記載からなぜに薬剤性間質性肺炎の一般的副作用程度の注意喚起が理解できないのか，もしそうであるならいかなる注意喚起として受け取るべきなのか等に触れるところはない。そして，同医師のいう「現実的，具体的な危険性」が本件副作用被害発生の危険性を指すのであれば，そのような危険性は，承認当時も判明していなかったものであるから，そのような危険性について認識できなかったからといって，指示・警告上の欠陥を認めることはできない。

よって，上記報告書は，叙上の各認定判断を左右するものとはいえない。

ｇ　緊急安全性情報発出後の副作用症例数について

１審原告らは，第１版添付文書より注意喚起力を高めた緊急安全性情報発出後に副作用被害が減少したから，第１版添付文書に欠陥があったと主張し，これと同旨の意見書（〈証拠略〉）を提出しているが，承認時までの副作用報告は，イレッサの第Ｉ相試験が開始された平成９年２月（1839IL／0001試験・〈証拠略〉）から平成14年７月まで５年以上にわたる投与患者数１万例を大きく上回る中での報告であったのに対し，承認後から緊急安全性情報発出までは３か月程度の短期間で，投与患者数が7000人程度と推測される中での副作用報告であるから（〈証拠略〉），そこから想定されるイレッサによる間質性肺炎の危険性は，第１版添付文書が考慮した薬剤性間質性肺炎の一般的副作用を前提とした副作用危険とは全く異なるというべきであり，緊急安全性情報の発出後にイレッサによる副作用被害が減少したとしても，そのことによってイレッサの第１版添付文書に欠陥があることが推認されるとはいえない。

（オ）　まとめ

以上からすると，本件患者らの担当医を含む肺がん治療医にとっては，第１版添付文書の記載によって，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用の危険性（特に１審原告らの主張する致死性）を十分認識することができたというべきであり，その記載には間質性肺炎が致死的であることについての注意喚起が不足しているとは認められず，上記の点をもって指示・警告の欠陥であるとする１審原告らの主張は採用できない。

イ　初期症状，早期診断に必要な検査・対処方法についての注意喚起

１審原告らは，第１版添付文書に初期症状，早期診断に必要な検査・対処方法についての記載がなかったことをもって指示・警告上の欠陥があった旨主張する。

しかしながら，肺がん治療医にとっては一般的な薬剤間質性肺炎の初期症状，早期診断に必要な検査・対処方法は既知知識というべく，そのような当然の対処法等を記載していなかったからといって指示・警告上の欠陥があるとはいえないし，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用からは本件副作用のような特徴を把握することはできなかったものであるから，その点について指示・警告がなかったとしても欠陥とはいえない。

ウ　特発性肺線維症，間質性肺炎等の既往症が死亡の危険を高めることについての注意喚起

１審原告らは，第１版添付文書に特発性肺線維症，間質性肺炎等の合併症が死亡につながる危険因子であることが記載されていなかったことをもって，指示・警告上の欠陥があったと主張するが，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用からそのような危険因子を読みとることができず，それは，承認後のWJTOG研究報告，プロスペクティブ調査及びコホート内ケース・コントロール・スタディ等により判明した知見であるから，第１版添付文書にこれらの記載がなくとも指示・警告上の欠陥があったとはいえない。１審原告らは，Ｗ論文（〈証拠略〉）の存在を指摘するが，同論文は，イレッサの作用機序から間質性肺炎の発症させる理論的可能性を示すものにすぎず，現在でもイレッサによる間質性肺炎の発症機序は不明であるから，同論文の存在から，上記危険因子が判明あるいは予測されたなどともいえない。

エ　有効性・安全性についての十分な説明と同意を求めることについての注意喚起

１審原告らは，第１版添付文書には，医師による患者に対する有効性，安全性についての十分な説明と同意が必要である旨の記載がなかったことに指示・警告上の欠陥があった旨主張するが，医師にとっては，処方する抗がん剤について患者に十分に説明し，同意を得るべきことは診療上の義務である上，それは医師の患者に対するインフォームドコンセントの問題であるから，そのような当然のことについて記載されていなかったとしても，指示・警告上の欠陥に当たるとはいえない。なお，１審原告らは，承認前に本件副作用が判明していたのに，医療関係者らの間に副作用の少ない分子標的治療薬との認識が広まっていたことを主張しているが，採用できないことはすでに説示のとおりである。

オ　医療機関等の限定や一定期間の入院による使用等の限定

１審原告らは，イレッサによる間質性肺炎は，早期の適切な対処が不可欠であったにもかかわらず，第１版添付文書に，使用可能な医療従事者，医療施設を限定し，一定期間の入院やこれに準じる管理が必要であることについて記載がなかったことをもって指示・警告上の欠陥であると主張する。

しかしながら，本件患者らは，肺がんないし肺がん化学療法を専門に扱う医療機関・治療医によってイレッサを処方されたものであるから，医療機関等の限定と間質性肺炎の発症との間に因果関係はないし，本件副作用も承認当時には判明していなかったものであるから，上記記載がなかったことをもって指示・警告上の欠陥があるとはいえない。

カ　他の抗癌剤，放射線療法との併用禁止についての注意喚起及び第II相試験の除外基準に該当する症例に対する投与禁止についての注意喚起

１審原告らは，放射線療法等との併用禁止や，第II相試験の除外基準に該当する症例に対する投与禁止についての注意喚起が存在しないことをもって指示・警告の欠陥であると主張するが，まず，本件患者らはこのような併用療法により副作用を発症したものではない。また，前掲Ｑ証言（〈略〉）も第II相試験の除外基準に該当する患者には適応はないとするが，市販が開始された限りは，臨床試験での適応臓器や組織型で有効性の及ぶ合理的な範囲で定められた適応患者であれば，たとえ臨床試験の選択基準で排除される患者であっても投与対象として選択することに問題はなく，そのような患者については個々の固有の因子を考慮しながら医師が処方の当否を判断すべきもので，添付文書で一律に投与対象患者から排除すべきではないと考えられるから，上記主張も採用できない。

キ　ファーストラインへの適応拡大について

イレッサは，承認当時有効性が認められ，イレッサによる間質性肺炎は，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用以上とする根拠はなく，その他の副作用については，他の抗がん剤より軽微で，かつ，そのプロファイルも異なっているというのであるから，肺がん治療医としては，イレッサにおいて，ファーストラインにおける有効性，安全性が知見によって確認されていないことを認識した上であれば，個別の患者の状態によってはイレッサをファーストラインで投与することも許されたというべきである。

そうすると，このような場合の情報提供としては，上記のような有用性と安全性については，ファーストライン治療においては確認されていないことが注記されれば十分であるというべきであり，この点を取り上げて指示・警告上の欠陥があったとはいえない。

（４）　第３版添付文書における指示・警告上の欠陥について

当裁判所も，第３版添付文書における指示・警告上の欠陥は認められないと判断するが，その理由は，以下に付加・補正するほかは，原判決Ｖ122頁21行目〈編注・1724ページ18行目〉から124頁８行目〈編注・1725ページ23行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。

ア　原判決Ｖ122頁21行目〈編注・1724ページ18行目〉の「第５の１（４）認定のとおり，同年７月16日」を「第４の５（１）認定のとおり，平成14年７月16日」，同123頁２行目〈編注・1724ページ23行目〉の「第５の６」を「第４の５」と改める。

イ　同123頁17行目〈編注・1725ページ７行目〉から124頁初行〈編注・1725ページ16行目〉までを以下のとおり改める。

「以上の措置は，イレッサ承認後，平成14年10月11日までの短い期間に報告された副作用症例をふまえたものであり，イレッサによる間質性肺炎について，さらなる注意喚起を促すものであり，第３版添付文書の記載について，指示・警告上の欠陥があったとは認められない。」

ウ　同124頁初行〈編注・1725ページ16行目〉の次に改行の上，以下のとおり付加する。「なお，１審原告は，緊急安全性情報発出により当該情報が全国に行き渡り，肺がん治療医を含む一般医がこれに従うというのはフィクションでありＫ病院についても，単に緊急安全性情報を配布されたにすぎず，情報が徹底されていないなどと主張するが，緊急安全性情報は，相当強力な情報伝達手段であって，医療関係者がこれに気づかないということも，緊急安全性情報を知りながらこれに従わないなどというのも考え難い。また，緊急安全性情報は，記載要領等により分かりやすい記載がされているものであり，本件における緊急安全性情報が格段理解が難しい内容というわけでもないから，イレッサについての緊急安全性情報についても，当該用紙を配布し，これについて簡単な説明を加えれば，医療関係者であれば，当該記載内容を十分認識することができるというべきであるから，上記１審原告の主張は採用しない。」

エ　同124頁２行目〈編注・1725ページ17行目〉から８行目〈編注・1725ページ23行目〉までを以下のとおり改める。

「イ１審原告らは，第３版添付文書の記載内容についても，イレッサの指示・警告

として不十分であるとして前記（３）イないしカのとおり主張するが，第４版以降の添付文書の改訂は，イレッサ承認後の新たな知見の獲得によるものであり，平成14年10月時点において判明していた知見によるものではないから，１審原告らの主張は，理由がない。」

（５）　指示・警告上の欠陥の存続について

１審原告らは，緊急安全性情報によっては未だ指示・警告上の欠陥が消滅していないとか，説明文書，同意文書の改訂をしなかったことにより指示・警告上の欠陥が継続していたと主張するが，第１版添付文書，第３版添付文書とも指示・警告上の欠陥が認められないことは前記のとおりである。また，説明文書，同意文書は，指示・警告上の欠陥について判断の対象となる表示媒体といえないことも前記のとおりであるから，上記主張は前提を欠くものとして採用しない。

４　広告・宣伝上の欠陥について

（１）　１審原告らは，薬事法の規定に違反する虚偽・誇大な広告が行われた場合には，製造物責任法上の欠陥に当たると主張するが，１審原告らが主張する雑誌の対談記事等の情報提供は，いずれも薬事法上の広告には該当しないというべきである。その理由は，原判決Ｖ124頁11行目〈編注・1725ページ26行目〉から127頁10行目〈編注・1728ページ９行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，同124頁23行目から24行目〈編注・1726ページ８行目から９行目〉にかけての「誇大な広告をし」を「誇大な記事を広告し」，125頁17行目と22行目〈編注・1726ページ25行目と30行目〉の「第５」を「第４」と改める。

（２）　また，この点に関する１審原告らの主張は，結局，イレッサが有効性・有用性を欠いており，また，間質性肺炎の危険性についての警告ないし情報提供が不十分であったことを前提とするものであるところ，それらの前提が認められないことは前記判断のとおりである。

５　販売上の指示に関する欠陥について

（１）　全例調査を条件としなかったことについて

当裁判所も，全例調査を条件としなかったことをもって販売指示上に関する欠陥があったとは認められないと判断するが，その理由は，以下のとおり補正するほかは，原判決Ｖ128頁18行目〈編注・1729ページ８行目〉から134頁初行〈編注・1733ページ21行目〉に記載のとおりであるから，これを引用する。また，イレッサにおいて，市販直後調査ではなく全例調査が実施されていれば，本件患者らに間質性肺炎が発症しなかったとは認めるに足りる証拠はないし，そのようなことを窺わせる証拠もない。

ア　原判決128頁最終行〈編注・1729ページ18行目〉，129頁11行目〈編注・1729ページ29行目〉及び131頁６行目〈編注・1731ページ14行目〉の各「第５の５」を「第４の４」，同131頁13行目〈編注・1731ページ21行目〉の「イレッサは」から17行目の〈編注・1731ページ24行目〉の「であるから」までを「前記認定のとおり，イレッサについて，そのドラッグデザインから肺毒性が予測されたとはいえず，承認までに判明していたイレッサによる間質性肺炎の危険性は，薬剤性間質性肺炎の一般的副作用にすぎず，従来の抗がん剤と較べて致死的ないし重篤であったと評価することができなかったものであり，従来の抗がん剤に比して特段の注意を払う必要があるとはいえなかったから」と改める。

イ　同頁最終行〈編注・1731ページ30行目〉の「[10]三酸化ヒ素製剤」の次に「及び[13]オキサリプラチン注射用」を付加し，同133頁８行目〈編注・1733ページ４行目〉の「〈証拠略〉」を「〈証拠略〉」と改め，同頁24行目〈編注・1733ページ18行目〉の次に改行の上，「[13]オキサリプラチン注射用については，レボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用で使用されるものであったが，同併用療法は，国内においては，国内第Ｉ／II相臨床試験における18例の検討が行われているのみであったことが認められる（〈証拠略〉）から，イレッサとは，治験の条件や症例数の規模が異なっていた。」を付加する。

（２）　添付文書に使用限定をつけなかったことについて

ア　１審原告らは，イレッサについて，抗がん剤についての十分な知識と経験を持つ医師・医療機関による投与，一定期間の入院等の使用限定を指示する必要があり，それがされないまま販売されたイレッサには販売指示上の欠陥があると主張するが，上記主張に理由がないことは，指示・警告上の欠陥についての使用限定に関する主張に対する判断と同様である。

イ　なお，１審原告らは，少なくとも平成14年10月15日以降は使用限定をすべきであったと主張するが，上記16症例によっても，本件副作用の特徴が判明したとは認められない。また，同日の緊急安全性情報においては，イレッサの投与後，比較的早期に間質性肺炎を発症する例があることが記載されており（〈証拠略〉），投与初期に間質性肺炎が発症するおそれのあることの注意喚起はなされているというべきであるから，使用限定をしていなかったことについて，指示・警告又は販売指示上の欠陥があったとはいえない。なお，医師，医療機関の限定についても欠陥といえないことは前記のとおりである。

第６　被告会社の不法行為責任について

１　イレッサを販売したことによる過失責任について

（１）　有用性の主張立証責任について

当裁判所も，１審原告らにおいて，イレッサが有用性を欠くこと，１審被告会社が有用性を欠き副作用被害を生じさせることを予見，予見し得べきであるのに販売したことについて主張・立証責任を負うべきものと解するが，その理由は，原判決Ｖ137頁４行目〈編注・1735ページ25行目〉から138頁24行〈編注・1737ページ９行目〉までに記載のとおりであるから，これを引用する。ただし，同138頁14行目〈編注・1736ページ29行目〉の「第６」を「第５」と改め，同頁24行目〈編注・1737ページ９行目〉の末尾に「１審原告らの主張する上記各事実は，イレッサの有効性が欠如していることを一部裏付ける間接事実にすぎないというべきであり，１審原告らの上記主張は，理由がない。」を付加する。

（２）　イレッサの有用性

すでに設定説示のとおり，イレッサが有用性を欠くものとは認められないから，イレッサを販売したこと自体が不法行為であるとする１審原告らの請求は，その余の点について判断するまでもなく理由がない。

２　安全性確保措置を怠ったことによる過失責任について

１審原告らは，イレッサについて，適応拡大による欠陥，指示・警告上の欠陥，広告宣伝上の欠陥及び販売指示上の欠陥があることを前提に，１審被告会社は，安全性確保措置を怠った不正行為が成立すると主張するが，前記第５の認定説示のとおり，イレッサには上記各欠陥が認められないから，安全性確保措置の不法行為があるとする１審原告らの主張も採用できない。

３　イレッサ販売後の過失責任について

（１）　１審原告らは，遅くとも平成14年８月29日までの死亡例報告によれば間質性肺炎の副作用による死亡の被害の拡大を予見することができたとして，同日の時点で緊急安全性情報の発出，添付文書の改訂等の安全性確保のための措置を講ずる義務があるのにこれを怠ったものであり，同懈怠が不法行為を構成すると主張する。

（２）　しかしながら，承認時には薬剤性間質性肺炎の一般的副作用しか判明していなかったものであるから，死亡例が報告されたからといって直ちに本件副作用を予想し得るものではなかった。また，第１版添付文書によって少なくとも薬剤性間質性肺炎の一般的副作用は警告されていたものであるから，承認後約２か月後である平成14年８月29日までの間に死亡例が７例（別紙38〈略〉記載の承認後症例[1]〜[3]，[6]〜[9]）報告されたことが存在しても，同月の時点において，緊急安全性情報の発出や添付文書の改訂が行われていなかったとしても，これをもって不法行為を構成するとまでは認められない。

なお，１審原告らは，平成14年10月15日の時点で，イレッサの第４添付文書と同様の使用限定をしなかったことも不法行為として主張する趣旨とも解されるが，同日時点において，指示・警告上の欠陥が存在しないことは前記のとおりであるから，同主張も理由がないことは明らかである。

（３）　よって，１審原告らの，イレッサ販売後の不法行為を理由とする損害賠償請求は，その余の点について判断するまでもなく，いずれも理由がない。

第７　１審被告国の責任について

１　イレッサ承認の違法について

【判示事項１】１審原告らは，厚生労働大臣がイレッサの輸入を承認したことが国賠法１条１項の適用上違法であり，１審被告国は，同項に基づき，損害賠償義務を負うと主張するが，医薬品の製造・輸入・販売といった行為は，憲法の保障する営業の自由に属する行為であるから，本来製薬会社等が自由にこれをなし得るものである一方，医薬品の安全性の確保及び副作用による被害の防止については製薬会社等が責任を負うものであり，医薬品が安全性を欠いたために他人に損害を与えた場合には，私人間における不法行為規範の適用によって被害者の救済が図られるのが本則である。したがって，薬事法は，医薬品の品質，有効性及び安全性の確保のために必要な規制を行うことにより保健衛生の向上を図ることを目的とする法律であり（同法１条），厚生労働大臣は，個別の国民に対しても，同法に定める規制権限を適時・適切に行使して，製薬会社等をして医薬品の安全性を確保させ，副作用被害を防止させる義務を国賠法上も負っているというべきではあるが，その義務は，製薬会社等が医薬品の安全確保及び副作用被害の防止のために負う義務が一次的義務であるに対し，二次的，補充的な義務にすぎないというべきである。

そうすると，厚生労働大臣の権限行使・不行使が国賠法上も違法と評価されるのは，製薬会社等が第一次的義務を果たさず，被害者に対して損害賠償義務を負うことが当然の前提となっていて，製薬会社等が，医薬品の安全性確保及び副作用による被害の防止の義務を果たしている場合には，厚生労働大臣の権限行使・不行使が個別の国民との関係で違法の評価を受けることはあり得ないというべきである。

本件では，イレッサには設計上の瑕疵はなく，イレッサを販売したことについても不法行為は成立しないものであるから，厚生労働大臣がイレッサの輸入を承認したことが国賠法１条１項の適用上違法となる余地はないというべきである。

２　安全確保義務懈怠による承認の違法と規制権限不行使の違法について

【判示事項２】１審原告らは，厚生労働大臣が添付文書の内容に関する行政指導をしなかったこと，市販後全例調査をしなかったこと，使用限定を付さなかったこと等が国賠法上違法であると主張するが，その趣意は厚生労働大臣の薬事法上の権限行使・不行使が国賠法上違法であるとするもので，これら主張も１審被告会社が損害賠償義務を負うことが前提となっているところ，イレッサには指示・警告上の欠陥，販売指示上の欠陥ともに認められず，１審被告会社は，製造物責任法上も民法上も損害賠償義務を負わないものであるから，上記厚生労働大臣の権限行使・不行使も国賠法１条１項の適用上違法となる余地はない。

３　承認後の安全性確保義務違反について

１審原告らは，承認後の安全性確保に関する厚生労働大臣の権限不行使が国賠法上違法であると主張しているが，これも前記と同様，１審被告会社は，承認後の安全性確保義務違反に基づく民法上の損害賠償義務を負わない以上，厚生労働大臣の権限不行使が違法と評価される余地はない。

４　小括

以上のとおり，１審被告会社が損害賠償責任を負わない以上，厚生労働大臣の権限行使・不行使を国賠法上違法と評価する余地はないから，１審原告らの，１審被告国に対する国賠法１条１項に基づく損害賠償請求は，その余の点について判断するまでもなく，理由がない。

第８　結論

そうすると，１審原告らの本件控訴は理由がなく棄却すべきであるが，１審原告Ｘ1，同Ｘ2，同Ｘ3，同Ｘ4，同Ｘ5，同Ｘ6，同Ｘ7，同Ｘ8及び同Ｘ9らの１審被告会社に対する請求を一部認容した原判決は一部相当ではなく，１審被告会社の本件控訴は理由があるから，原判決中１審被告会社敗訴部分を取り消し，同取消しにかかる上記１審原告らの請求をいずれも棄却することとして，主文のとおり判決する。

（裁判官渡邉安一安達嗣雄三村憲吾）

別紙〈略〉

出典：「訟務重要判例集データベース」（法務省）（https://shoumudatabasep.moj.go.jp/hanreiSearch/HanreiSearch）を加工して作成（加工：TaiLexi AI）。訟務月報59巻3号740頁。
本文は公表資料（PDF 等）から機械的に抽出・整形したもので、改行や記号に誤りを含むことがあります。正確な文言は原本でご確認ください。